• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    於某些體系中，本發明針對包含下列之固態控釋劑量型：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥；外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥。
    公开号:TW201300140A
    申请号:TW100148036
    申请日:2011-12-22
    公开日:2013-01-01
    发明作者:黃海涌
    申请人:普渡製藥有限合夥事業；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    抗破壞性包封的控釋劑量型
    本發明關於抗破壞性多層藥物劑量型，較佳地，該多層藥物劑量型大體上以零級釋出之方式提供其中所包含之活性成分。
    醫藥產品有時有濫用之問題。例如，與口服之相同劑量相比較，當將特定劑量之類鴉片激動劑經由腸胃道外投服時可能更有效。有些配方可以被破壞以將其中包含之類鴉片激動劑提供非法使用。吸毒者有時將控釋之類鴉片激動劑配方粉碎或以溶劑(如乙醇)萃取以提供其中所包含之用於在口服或經由腸胃道外投服時立即釋出的類鴉片激動劑。
    在接觸乙醇時可釋放一部分類鴉片之控釋類鴉片激動劑劑量型方面，若患者忽視使用說明且將酒精與該劑量型伴隨使用，則該劑量型亦可使患者較所欲者更迅速地接受該劑量。
    美國專利申請公開案2009/0081290號中揭露抗破壞性劑量型，於某些體系中其係針對包含延長釋出基質配方之片劑或多微粒形式的固體、口服、延長釋出藥物劑量型。該片劑或個別之多微粒可在不破裂下至少被壓平，其特徵為該片劑或個別之多微粒在壓平後之厚度不超過壓平前之片劑或個別之多微粒厚度的約60%，且其中在USP裝置1(籃法)中測量時，壓平後之片劑或壓平後之多微粒所提供之活體外溶出速度使溶出0.5小時後釋出之活性成分量百分比與對應之未壓平的參考片劑或參考多微粒的活體外溶出速度相比較時偏離不超過約20%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    本技藝中對抗破壞性藥學口服劑量型之需求持續存在，其中該劑量型所提供之活性劑於釋出變化形廓較佳為實質上零級。
    此文中列舉之所有參考資料及刊物的全部內容納為此處所有目的之參考。 [發明之目的及摘要]
    本發明之某些體系的目的係提供包含活性劑(例如類鴉片鎮痛藥)之抗破壞性固態控釋劑量型。
    本發明之某些體系的目的係提供包含活性劑(例如類鴉片鎮痛藥)之抗破碎固態控釋劑量型。
    本發明之某些體系的目的係提供包含類鴉片鎮痛藥之固態控釋劑量型，相較於其他劑量型，其較少遭腸胃道外濫用。
    本發明之某些體系的目的係提供包含類鴉片鎮痛藥之固態控釋劑量型，相較於其他劑量型，其較少遭鼻內濫用。
    本發明之某些體系的目的係提供包含類鴉片鎮痛藥之固態控釋劑量型，相較於其他劑量型，其較少遭口服濫用。
    本發明之某些體系的進一步目的係提供包含類鴉片鎮痛藥之固態控釋劑量型，相較於其他劑量型，其變異較少。
    本發明之某些體系的進一步目的係提供以包含類鴉片鎮痛藥之固態控釋劑量型來治療人類患者之疼痛，同時降低濫用該劑量型之可能性的方法。
    本發明之某些體系的進一步目的係經由投予需要之患者如本文所揭露之固態控釋劑量型來治療疾病或病況(如疼痛)。
    本發明之某些體系的進一步目的係提供製造如本文所揭露之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的口服劑量型之方法。
    本發明之某些體系的進一步目的係提供藥物(如類鴉片鎮痛藥)於製造用於治療疾病狀態(如疼痛)之劑量型的用途。
    上述的這些及其他目的係藉由本發明完成，本發明之某些體系係針對包含下列之固態控釋劑量型：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分活性劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出在20%以內之活性劑。
    於某些其他體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在下列期間中至少一者與經過的時間成比例地釋出30%以內之活性劑：(i)從4至24小時，(ii)從8至24小時，(iii)從12至24小時，(iv)從18至24小時，(v)從4至8小時，(vi)從4至12小時，(vii)從4至18小時，(viii)從8至12小時，(ix)從8至18小時，或(x)從12至18小時。在替換之體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在所有下列期間與經過的時間成比例地釋出30%以內之活性劑：(i)從8至24小時，(ii)從8至12小時，及(iii)從8至18小時。
    於某些其他體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在下列期間中至少一者與經過的時間成比例地釋出25%以內之活性劑：(i)從4至24小時，(ii)從8至24小時，(iii)從12至24小時，(iv)從18至24小時，(v)從4至8小時，(vi)從4至12小時，(vii)從4至18小時，(viii)從8至12小時，(ix)從8至18小時，或(x)從12至18小時。在替換之體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在所有下列期間與經過的時間成比例地釋出25%以內之活性劑：(i)從8至24小時，(ii)從8至12小時，及(iii)從8至18小時。
    於某些其他體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在下列期間中至少一者與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑：(i)從4至24小時，(ii)從8至24小時，(iii)從12至24小時，(iv)從18至24小時，(v)從4至8小時，(vi)從4至12小時，(vii)從4至18小時，(viii)從8至12小時，(ix)從8至18小時，或(x)從12至18小時。在替換之體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在所有下列期間與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑：(i)從8至24小時，(ii)從8至12小時，及(iii)從8至18小時。
    於某些其他體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在下列期間中至少一者與經過的時間成比例地釋出10%以內之活性劑：(i)從4至24小時，(ii)從8至24小時，(iii)從12至24小時，(iv)從18至24小時，(v)從4至8小時，(vi)從4至12小時，(vii)從4至18小時，(viii)從8至12小時，(ix)從8至18小時，或(x)從12至18小時。在替換之體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在所有下列期間與經過的時間成比例地釋出10%以內之活性劑：(i)從8至24小時，(ii)從8至12小時，及(iii)從8至18小時。
    於某些其他體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在下列期間中至少一者與經過的時間成比例地釋出5%以內之活性劑：(i)從4至24小時，(ii)從8至24小時，(iii)從12至24小時，(iv)從18至24小時，(v)從4至8小時，(vi)從4至12小時，(vii)從4至18小時，(viii)從8至12小時，(ix)從8至18小時，或(x)從12至18小時。在替換之體系中，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在所有下列期間與經過的時間成比例地釋出5%以內之活性劑：(i)從8至24小時，(ii)從8至12小時，及(iii)從8至18小時。
    於某些體系中，本發明針對包含下列之固態控釋劑量型：核心，其包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；外殼，其包封該核心且包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中之第二部分活性劑。於替換之體系中，僅該第一基質材料包含聚環氧乙烷或僅該第二基質材料包含聚環氧乙烷。
    於某些體系中，本發明針對包含下列之固態控釋劑量型：壓製之核心，其包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；及壓製之塗層，其包封該核心且包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分活性劑。
    於某些體系中，本發明針對包含下列之固態控釋劑量型：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分活性劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之活性劑的量少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約40%至約90%；且在18小時內從該劑量型釋出之活性劑的量超過約70%。
    於某些體系中，本發明針對包含下列之固態控釋劑量型：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分活性劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之活性劑的量少於約20%；在4小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約30%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約50%至約90%；且在18小時內從該劑量型釋出之活性劑的量超過約80%。
    於某些體系中，本發明針對包含下列之固態控釋劑量型：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分活性劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之活性劑的量少於約15%；在4小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約8%至約20%；在8小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約20%至約50%；在12小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約40%至約70%；在18小時內從該劑量型釋出之活性劑的量超過約70%；且在24小時內從該劑量型釋出之活性劑的量超過約90%。於某些體系中，本發明針對一種固態控釋劑量型，其包含：治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽，以及控釋賦形劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量相比時偏離不超過約20%點。
    於某些體系中，本發明針對一種固態控釋劑量型，其包含：治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽，以及控釋賦形劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量係少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量為約40%至約90%；在18小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量超過約70%；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮或其鹽之量相比時偏離不超過約20%點。
    於某些體系中，本發明針對一種固態控釋劑量型，其包含分散在控釋賦形劑中之治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽；其中該劑量型之內部60%含有至少80%之氫可酮或其鹽；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的氫可酮(hydrocodone)或其鹽。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)；及以包含分散在第二基質材料中之第二部分活性劑的外殼包封該核心；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的活性劑。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的核心；及以包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分活性劑的外殼包封該核心。於替換之體系中係製備對應之劑量型，從而使該對應之劑量型中僅該第一基質材料包含聚環氧乙烷或僅該第二基質材料包含聚環氧乙烷。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的壓製之核心；及以包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分活性劑的壓製之外殼包封該核心。於替換之體系中係製備對應之劑量型，從而使該對應之劑量型中僅該第一基質材料包含聚環氧乙烷或僅該第二基質材料包含聚環氧乙烷。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的核心；及以包含分散在第二基質材料中之第二部分活性劑的外殼包封該核心；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之活性劑的量少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約40%至約90%；在18小時內從該劑量型釋出之活性劑的量超過約70%。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：將治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽與控釋賦形劑合併；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量為約40%至約90%；在18小時內從該劑量型釋出之氫可酮或其鹽的量超過約70%；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮或其鹽之量相比時偏離不超過約20%點。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：將治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽與控釋賦形劑合併；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的氫可酮或其鹽；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮或其鹽之量相比偏離不超過約20%點。
    於某些體系中，本發明針對一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含將治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽分散在控釋賦形劑中；其中該劑量型之內部60%含有至少80%之氫可酮或其鹽；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的氫可酮(hydrocodone)或其鹽。
    於某些體系中，本發明針對一種治療患者或個體中之疼痛的方法，其包含投服如此處所揭露之包含類鴉片鎮痛藥的固態控釋劑量型。
    於較佳之體系中，本發明針對一種在投予患者或個體後顯現出實質上零級之釋出率的本發明劑量型。
    “零級釋出率”一詞係指活性劑從劑量型釋出之速率與劑量型中剩餘之活性劑濃度無關，從而使該釋出之速率在一段時間內相當固定。顯現出零級釋出速率之劑量型在代表活性劑釋出百分比對時間之圖形中將呈現相當直的線。在本發明之某些體系中，實質上零級之釋出被定義為在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時或4至12小時之間與經過的時間成比例地從劑量型釋出20%以內之活性劑。例如，在體外8小時從劑量型釋出之量為20%及在24小時從劑量型釋出之量為60%(±12)時，將字面上符合在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑的定義。此可由後項之經過時間(24小時)與後項之釋出率(60%)為前項之經過時間(8小時)與前項之釋出率(20%)的相同倍數(3)證明。為了符合在8至24小時之間(或任何其他期間)與經過的時間成比例地釋出20%以內的定義，只需要考慮數值之端點，雖然該定義並不排除在端點之內的其他時間點可能同樣地成比例。
    在本發明之其地體系中，實質零級釋出之定義為一種劑量型，當在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之活性劑的量係少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之活性劑的量為約40%至約90%；及在18小時內從該劑量型釋出之活性劑的量超過約70%。
    本發明之目的中，“聚環氧乙烷”一詞係定義為當依本技藝之習知方法測量時，分子量為至少25,000之聚環氧乙烷(PEO)組成物，較佳地，分子量為至少1,000,000。分子量較低之組成物通常被稱為聚乙二醇。
    本發明之目的中，“高分子量聚環氧乙烷(PEO)”一詞係定義為根據流變測量大約具有至少1,000,000之分子量。
    本發明之目的中，“低分子量聚環氧乙烷(PEO)”一詞係定義為根據流變測量大約具有少於1,000,000之分子量。
    本發明之目的中，“直接壓製”一詞的定義係指一種過程，其中該劑量型係藉由包含下列步驟之過程製造：將成分摻合並壓製該摻合物以形成劑量型，例如使用擴散摻合及/或對流混合過程(例如：Guidance for Industry,SUPAC-IR/MR：Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Equipment Addendum)。
    在根據本發明之壓平劑量型的背景下，“壓平”一詞及相關術語意指當該劑量型之形狀不是球形時受到來自大體上與該劑量型之最小直徑(即，厚度)同向之施力，且當該劑量型之形狀為球形時受到來自任何方向之施力。
    在本發明之某些體系的目的中，“抗粉碎”一詞係定義為至少可依本文之描述以台式壓機(bench press)壓平而不破裂的劑量型。
    在本發明之目的方面，“類鴉片鎮痛藥”一詞係指一或多種選自下列群組之化合物：基礎類鴉片激動劑、混合之類鴉片激動劑-拮抗劑、部分類鴉片激動劑、其藥學上可接受之鹽、複合物、立體異構體、醚、酯、水合物和溶劑化物，以及彼等之混合物。
    此處所使用之“模擬胃液”或“SGF”一詞係指用於溶離試驗中以模擬胃中條件(例如0.1N HCl之溶液)的水溶液。
    在，如“在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之活性劑量與從未壓平之劑量型所釋出之活性劑量相比偏離不超過20%點”之背景下，“百分點”一詞係指壓平前之釋出%與壓平後之釋出%的差異不超過20(即，20或更少)。例如，從壓平之劑量型釋出的60%與從壓平後之劑量型釋出的40%之間相差不超過約20%點。
    “百分比”一詞或“%”(無關於“百分比(或%)點”)均為普通的百分比含義。例如，48%釋出係在60%釋出之20%內，然而40%在字面上將不是在60%釋出之20%內。
    “患者”一詞係指已出現暗示需要治療之特定症狀的臨床表現之個體(較佳為人類)、經防止或預防性治療之個體、或已被診斷具有欲治療之病況的個體。
    “個體”一詞包括“患者”一詞之定義且包括“健康個體”一詞之定義(即，在所有方面或特定條件方面完全正常之個人(例如人類))。
    本文中所使用之“立體異構物”一詞為僅其原子在空間之方向不同的個別分子之所有異構體的總稱。其包括鏡像體及具有超過一個手性中心但非彼此之鏡像的化合物異構體(非對映立體異構體)。
    “手性中心”係指連接有四個不同基團的碳原子。
    “鏡像體”或“鏡像體的”一詞係指與其鏡像未重疊，因此為光學活性之分子，其中該鏡像體以一個方向旋轉偏振光平面，而其鏡像則以相反方向旋轉偏振光平面。
    “外消旋”一詞係指鏡像體之混合物。
    “解析”一詞係指分離、或提濃、或耗盡分子之兩種鏡像體型式其中之一。
    本發明之目的中，“氫可酮(hydrocodone)”之定義包括氫可酮游離鹼及其藥學上可接受之鹽、複合物、立體異構物、醚、酯、水合物和溶劑化物，以及彼等之混合物。
    “USP槳(Paddle)或籃(Basket)法”一詞為如美國藥典XII(1990)中所描述之槳或籃法。
    在本發明之目的中，“pH值依賴性”之定義為具有根據環境pH值而改變之特性(例如，溶解)。
    在本發明之目的中，“pH值獨立性”之定義為具有大體上不受pH值影響的特性(例如，溶解)。
    在本發明之目的中，“生物可利用度”一詞之定義為從該單位劑量型吸收藥物(例如氫可酮)的相關程度。生物可利用度亦被稱為為AUC(即，血漿濃度/時間曲線下面積)。
    “控釋”、“延長釋出”或“持續釋出”等詞可以互換，且在本發明之目的中係定義為在至少約12個小時或更長的期間內，或至少24小時或更長的期間內以能將藥物(例如氫可酮)之血液(如血漿)濃度維持在治療範圍內，但低於毒性的速率釋出。較佳地，控釋劑量型可以提供每日一次或每日兩次之給藥。
    “Cmax”一詞表示在給藥期間取得之最大血漿濃度。
    此處所使用之“C24”一詞為給藥後24小時藥物之血漿濃度。
    “Tmax”一詞表示達到最大血漿濃度(Cmax)之時間。
    本發明之目的中，“C24/Cmax比”一詞之定義為給藥後24小時之藥物血漿濃度對給藥期間內所達到之最高藥物血漿濃度的比值。
    “Tlag”一詞表示在第一個可測量之血漿濃度前不久的時間點。
    “T1/2”一詞表示終端階段之血漿半衰期。此為終端階段之任何濃度減少一半所需要的時間。在類鴉片(諸如氫可酮)濃度方面，“最低有效鎮痛濃度”或“MEAC”一詞是很難量化的。然而，通常存在著血漿氫可酮之最低有效鎮痛濃度，低於此濃度則無鎮痛效果。雖然，例如血漿氫可酮水準與鎮痛之間為間接關係，較高且延長之血漿水準一般都與優異之疼痛緩解有關。尖峰血漿氫可酮濃度之時點與尖峰藥物作用的時點之間有時間延遲(或滯後)。一般而言，此點適用於以類鴉片鎮痛藥治療疼痛。
    在本發明之目的中，除非進一步具體指出，“患者”或“個體”一詞意指該討論(或請求專利範圍)係針對個別患者或個體之藥代動力學參數。
    在本發明之目的中，“患者群”、或“個體群”或“健康個體群”一詞係指該討論(或請求專利範圍)係針對至少兩個患者、個體或健康個體；至少六個患者、個體或健康個體；或至少十二個患者、個體或健康個體之平均藥代動力學參數。
    在本發明之目的中，此處所揭露之控釋配方宜與劑量成比例。在與劑量成比例之配方中，藥代動力學參數(如AUC及Cmax)和/或體外釋出從一個劑量強度呈線性增加到另一個劑量強度。因此，特定劑量之藥代動力學及體外參數可以從相同配方之不同劑量的參數推斷出。
    “第一次投服”一詞係指在療法開始時投予個別個體、患者、或健康個體、或個體群、患者群、或健康個體群之本發明的單一劑量。
    “穩定狀態”一詞意指到達系統之藥物量與離開系統之藥物量大約相同。因此，在“穩定狀態”時，患者的身體排除藥物的速率與藥物透過吸收進入血流而被患者系統利用的速率大約相同。 [發明之詳細說明]
    本發明針對控釋醫藥組成物，於某些體系中其在劑量型之內部區域的藥物濃度較外部區域為高。較佳地，該內部及外部區域係配置成內部核心(例如，壓製之片劑)和包圍核心的外殼(例如：壓製塗層)。該活性劑可僅包含在核心，或包含在核心和外殼二者中。於較佳之體系中，從該劑量型釋出活性劑之速率大體上為零級，與替代治療劑相比較(例如，立即釋出劑量型)，其提供計量確定性並降低血漿波動。
    較佳地，本發明之劑量型為抗破壞性，因為它們很難壓碎或研磨(例如：根據此處所描述之壓平標準)。此特徵使得它們特別適合用於控釋型類鴉片鎮痛藥產品，該種類鴉片鎮痛藥產品具有欲在一段時間內從各劑量單位釋出之大劑量類鴉片鎮痛藥。吸毒者通常會採用控釋產品並壓碎、剪切、研磨、咀嚼、溶解、加熱、萃取或破壞該產品，以使該劑量型之大部分或全部內含物變成可經由注射、吸入和/或口服立即被吸收。
    本發明劑量型之外殼較佳為難以與該核心物理分隔。此在核心中之活性劑的量較外殼中之量增加的體系中特別有用，因為吸毒者在取得核心中之較大藥物荷載上有困難。
    於某些體系中，本發明針對固態控釋劑量型，該劑量型包含：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥。
    該劑量型之核心可，例如經由直接壓製、擠出或製模來形成。較佳地，該內部核心提供控釋賦形劑且為壓製之片劑的形式。
    該劑量型之外殼可，例如經由壓製塗層、製模、將一或多層噴塗在核心上、將一或多層浸漬在核心上或這些方式之組合來形成。較佳地，該外殼包含控釋賦形劑且為壓製塗層。
    於較佳之體系中，此處所描述之劑量型的核心對外殼的重量比為約1：0.5至約1：5；約1：0.5至約1：2；約1：0.6至約1：1.5；或約1：0.8至約1：1.2。
    於較佳之體系中，該核心和外殼為視覺上不可區分的(例如，藉由顏色區分)且各組分之間沒有明確的劃分。藉由阻礙接近核心(於某些體系中其將含有大量活性劑)之努力，此有助於該劑量型之抗破壞性。可利用以評估外殼及核心之顏色的測量值為CIE L＊A ＊ B ＊值。較佳地，該核心及外殼之CIE L＊A ＊ B ＊值係在彼此之10%內。另一種評估顏色之測量值係使用RYB或RGB色輪，其中該核心和外殼較宜對應於相同色相或相鄰色相。
    於某些體系中，該第一基質材料包含PEO。於其他體系中，該第二基質材料包含PEO。再於其他體系中，該第一基質材料包含PEO且該第二基質材料包含PEO。較佳地，此兩種組分中包含聚環氧乙烷。於這類體系中，該第一基質材料中之PEO的分子量與第二基質材料中之PEO的平均分子量相同或不同。於某些體系中，包含在此兩種組分中之PEO的分子量係在彼此之20%以內、在10%以內，或在5%以內。
    於本發明之較佳體系中，當聚環氧乙烷存在於第一和第二基質材料中時，第一基質材料(核心)中所使用之聚環氧乙烷的分子量低於第二基質材料(外殼)中所使用之聚環氧乙烷的分子量。例如，於較佳之體系中，第一基質材料中之聚環氧乙烷的分子量為約300,000至約10,000,000，而第二基質材料中之聚環氧乙烷的分子量為約1,000,000至約10,000,000。於其他較佳體系中，第一基質材料中之聚環氧乙烷的分子量為約300,000至約3,000,000，而第二基質材料中之聚環氧乙烷的分子量為約4,000,000至約10,000,000。於其他較佳體系中，第一基質材料中之聚環氧乙烷的分子量為約500,000至約1,000,000，而第二基質材料中之聚環氧乙烷的分子量為約6,000,000至約8,000,000。
    於某些體系中，第一部分(核心)中之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)與第二部分(外殼)中之活性劑相同。於其他體系中，第一部分中之活性劑與第二部分中之活性劑不同。
    於某些體系中，核心中之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的比例對外殼中之活性劑的比例為約1：1至約10：1；約2：1至約8：1；約2：1至約5：1或約4：1。
    於某些體系中，第一基質材料中之第一部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)對聚環氧乙烷的重量比為約1：0.25至約1：30；約1：0.5至約1：100；約1：0.5至約1：20；約1：1至約1：10；約1：15至約1：20；約1：1.5至約1：4；約1：18或約1：2。
    於替代之體系中，第二基質材料中之第二部分活性劑(如類鴉片鎮痛藥)對聚環氧乙烷的重量比為約1：1至約1：200；約1：1至約1：125；約1：2至約1：100；約1：5至約1：50；約1：12至約1：25；約1：98或約1：15。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至18小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至12小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在12至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在12至18小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在4至20小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在4至15小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在4至10小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至20小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在10至15小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內、或10%以內、或5%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內釋出之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的量少於約25%；在4小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約40%至約90%；在18小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量大於約70%。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內釋出之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的量少於約15%；在4小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約10%至約20%；在8小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約30%至約45%；在12小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約50%至約70%；在18小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量大於約90%。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內釋出之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)的量少於約10%；在4小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約20%至約30%；在8小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約45%至約60%；在12小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量為約70%至約90%；在18小時內從該劑量型中釋出之活性劑的量大於約95%。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)，且顯現至少下列一者：(i)在2小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量少於約20%，(ii)在4小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約10%至約30%，(iii)在8小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約30%至約60%，(iv)在12小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約50%至約90%，或(v)在18小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量大於約80%。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)，且顯現至少下列一者：(i)在2小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量少於約15%，(ii)在4小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約10%至約20%，(iii)在8小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約30%至約45%，(iv)在12小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約50%至約70%，或(v)在18小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量大於約90%。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)，且顯現至少下列一者：(i)在2小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量少於約10%，(ii)在4小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約20%至約30%，(iii)在8小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約45%至約60%，(iv)在12小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約70%至約90%，或(v)在18小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量大於約95%。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，該劑量型在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內之活性劑(如類鴉片鎮痛藥)，且顯現至少下列一者：(i)在2小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量少於約15%，(ii)在4小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約8%至約20%，(iii)在8小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約20%至約50%，(iv)在12小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約40%至約70%，(v)在18小時內釋出之類鴉片鎮痛藥的量大於約70%，或(vi)在24小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量大於約90%。 劑量型
    於某些體系中，可能藉由將控釋物質、活性劑及可選擇之其它賦形劑乾式摻合，再將該混合物粒化直到取得適當之顆粒來製造核心。此過程可經由乾式或濕式造粒法進行。通常當進行濕式造粒法時係將濕顆粒在流化床乾燥機中乾燥，篩選並研磨至適當的大小。通常係將潤滑劑與顆粒混合以取得最終之核心配方。
    可能被選擇包含在根據本發明之配方中的合適控釋物質的非限制名單包括親水性及疏水性物質，諸如緩釋聚合物、膠、丙烯酸樹脂、蛋白源性物質、蠟、蟲膠，及油類，諸如氫化蓖麻油及氫化植物油。更具體地說，該控釋材料可為，如烷基纖維素，諸如乙基纖維素、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物和共聚物，以及纖維素醚類，諸如羥烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素)和羧烷基纖維素。蠟類，包括，例如天然及合成蠟、脂肪酸、脂肪醇及彼等之混合物(例如，蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸及硬脂醇)。某些體系在核心基質中使用二或多種前述控釋物質之混合物。然而，任何可控制活性劑釋出之藥學上可接受的疏水或親水性控釋物質均可用於本發明中。
    該核心亦可能含有合適量之其他賦形劑，例如潤滑劑、結合劑、製粒輔助劑、稀釋劑、著色劑、調味劑(例如苦味劑)及助滑劑，所有這些均為藥學技藝中所習知者。
    可用於配製該核心之藥學上可接受之稀釋劑和賦形劑的特殊實例描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)中(其納入本文之參考)。
    於較佳之體系中，本發明之劑量型基質中納入聚環氧乙烷(例如高和/或低分子量PEO)。
    當在25℃，10 rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型1號軸測量，PEO之2%(以重量計)水溶液顯示出黏度在400至800 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有1,000,000之分子量。
    當在25℃，10 rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型3號軸測量，PEO之2%(以重量計)水溶液顯示出黏度在2000至4000 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有2,000,000之分子量。
    當在25℃，2rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型2號軸測量，聚環氧乙烷之1%(以重量計)水溶液顯示出黏度在1650至5500 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有4,000,000之分子量。
    當在25℃，2rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型2號軸測量，聚環氧乙烷之1%(以重量計)水溶液顯示出黏度在5550至7500 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有5,000,000之分子量。
    當在25℃，2rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型2號軸測量，聚環氧乙烷之1%(以重量計)水溶液顯示出黏度在7500至10,000 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有7,000,000之分子量。
    當在25℃，2rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型2號軸測量，聚環氧乙烷之1%(以重量計)水溶液顯示出黏度在10,000至15,000 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有8,000,000之分子量。
    在低分子量聚環氧乙烷方面，當在25℃，50rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型1號軸測量，聚環氧乙烷之5%(以重量計)水溶液顯示出黏度在30至50 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有100,000之分子量。
    當在25℃，2rpm下使用布氏(Brookfield)黏度計RVF型1號軸測量，而聚環氧乙烷之5%(以重量計)水溶液顯示出黏度在8800至176,00 mPa-s(cP)之範圍內時，則聚環氧乙烷被認為大約具有900,000之分子量。 壓製之塗層劑量型
    於採用壓製塗層之體系中，較佳地，塗層中之全部或部分藥學上可接受之賦形劑應賦予足夠之可壓製性，以提供藥學上可接受之產品。在預成型之核心上的壓製塗層係部分取決於所選擇之賦形劑及活性劑的個別特徵，如：聚合物之溶解度、流動性，玻璃化轉變溫度，等方面。
    壓製之塗層劑量型可例如利用預先製造的核心，或在塗層前先製備核心(例如經由壓製)來製備。內部核心可經由下述方法製備：將活性劑與藥學上可接受之賦形劑進行濕法或乾法造粒；接著，依需要進行乾燥和研磨以取得顆粒；伴隨適當之摻合，加入可選擇之顆粒外賦形劑和/或活性劑；依需要添加潤滑劑；再以壓片機壓製該顆粒。由此產生之經壓製核心可在壓製塗層之前隨意地塗上功能性塗層或薄膜塗層。
    用於壓製塗層之摻合物可藉由類似用於該核心之摻合物的過程，採用上文揭露之任何控釋物質製備。較佳地，該壓製塗層包含聚環氧乙烷。該摻合物可經由壓製塗覆在核心上。壓製核心和/或塗層可以利用Killion或Fette廻轉壓製機，以例如約1至約20千牛頓之壓製力壓製。
    於某些體系中，可採用Manesty Dry-Cota壓製機(例如，900型)。此設備係由兩個並排互聯之片劑壓製機所組成，其中該核心係在一個壓製機上製造，然後以機械轉移到下一個壓製機以進行壓製塗層。每個壓製機都有一個獨立之粉末進料機制，從而使該核心摻合物裝載在一台機器上，該塗層摻合物係裝載在另一台機器上。機械移轉臂在機器之間旋轉，以將核心從核心壓製機移開並轉移到塗層壓製機上。其他可用來製備本發明之劑量型的壓製機包括伊麗莎白．哈塔(Elizabeth Hata)HT-AP44-MSU-C；基利安(Killian)RLUD；及Fette PT 4090，其各具有用於塗層摻合物及預製核心之雙饋系統。使用這些壓製機可經由回收已經過壓製塗層之片劑來取得多層之壓製塗層。所有這些壓製機具有將片劑縱向及徑向地置中於塗層摻合物內的機制。
    於某些體系中，該壓製塗層並非以相同厚度施於內核心周圍的所有點上，而是以不同厚度施於內核心之周圍。塗層較薄之區域將在該壓製之劑量型上產生一些區域，在這些區域藥物從內核心釋出之速度比其他區域更快。此可能經由，例如，使該欲施加壓製塗層之核心在塗層時不是被置於壓製機之中心處來簡單地達成。
    於某些體系中，該壓製之塗層劑量型可進一步以疏水性或腸衣塗層來包覆。於其它體系中，除了以疏水性或腸衣塗層來塗覆外，該壓製之塗層劑量型還可加上親水性塗層塗覆，或以親水性塗層塗覆代替。
    再於進一步之體系中，該核心和壓製塗層之間可替代或額外施加可選擇之塗層(例如：疏水性，親水性或腸衣)來作為中間層。 活性劑
    有用於本發明之類鴉片鎮痛藥包括，但不限於阿芬太尼(alfentanil)、丙烯普魯汀(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、胺苄哌替啶(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎醯胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、二氫埃托啡(dihydroetorphine)、芬太尼(fentanyl)及衍生物、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、羥甲左嗎喃(levorphanol)、左芬嗎烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、麥托朋(metopon)、嗎啡(morphine)、麥羅啡(myrophine)、罌粟鹼(narceine)、菸鹼醯嗎啡(nicomorphine)、(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、納布芬(nalbuphene)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片(opium)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、非那多栓(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、苯唑星(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普非他嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、異丙哌替啶(properidine)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、(tilidine)、曲馬多(tramadol)、彼等之藥學上可接受之鹽、複合物(如：與環糊精複合)、立體異構物、醚、酯、水合物、溶劑化物及混合物。
    較佳地，該類鴉片鎮痛藥係選自如下群組：可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、曲馬多(tramadol)、彼等之藥學上可接受之鹽、複合物、立體異構物、醚、酯、水合物、溶劑化物及混合物。
    於某些體系中，該類鴉片鎮痛藥係選自如下群組：氫可酮(hydrocodone)、彼等之藥學上可接受之鹽、複合物、立體異構物、醚、酯、水合物、溶劑化物及混合物。較佳地，該類鴉片鎮痛藥為氫可酮酒石酸氫鹽。
    根據本發明使用之類鴉片可能含有一或多個不對稱中心且可能造成鏡像體、非對映立體異構體、或其他立體異構物形式產生。本發明欲涵蓋所有這類可能之形式以及其外消旋和解析形式，及彼等之組成物的用途。當此處所描述之化合物包含烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，其欲包括E及Z幾何異構體。所有互變異構體亦欲包含在本發明內。
    藥學上可接受之鹽包括，但不限於：無機酸鹽類，諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，等；有機酸鹽類，諸如甲酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽，等；磺酸鹽類，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，等；胺基酸鹽類，諸如精胺酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽，等；金屬鹽類，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽，等；鹼土金屬鹽類，諸如鈣鹽、鎂鹽，等；及有機胺鹽類，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽，等。
    此外，除了類鴉片鎮痛藥外之有可能濫用的活性劑可能用於本發明中。這些作用劑包括，如：鎮靜劑、CNS抑制劑、CNS興奮劑、鎮靜劑、安眠藥、刺激劑(包括食慾抑制劑，諸如苯丙醇胺)及大麻，等。更具體地說，該活性劑可以選自巴比妥類藥物，諸如苯巴比妥、氟地西泮(secobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、他布比妥(talbutal)、阿普比妥(aprobarbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、布他比妥(butalbital)、彼等之藥學上可接受之鹽，等；苯二氮卓類(benzodiazepines)，諸如安定(diazepam)、利眠寧(chlordiazepoxide)、阿普唑崙(alprazolam)、三唑崙(triazolam)、舒樂安定(estazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)，或彼等之藥學上可接受之鹽，等；刺激劑，諸如γ-羥基丁酸鹽(gammahydroxybutyrate)、右旋苯異丙胺(dextroamphetamine)、利他靈(methylphenidate)、西布曲明(sibutramine)、methylenedioxyrnethamphetamine、彼等之藥學上可接受之鹽，等；其他作用劑，諸如馬利諾(marinol)、眠爾通(meprobamate)及卡立普多(carisoprodol)；及彼等之所有藥學上可接受之鹽、複合物、異構體、醚、酯、水合物、溶劑化物和混合物。
    於進一步之體系中，其他治療活性劑可單獨或與類鴉片藥物組合而用於本發明中。這類治療活性劑之實例包括抗組織胺(如暈海寧(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、扑爾敏(chlorpheniramine)及順丁烯二酸右旋氯苯吡胺(dexchlorpheniramine maleate))、非類固醇類抗發炎藥(例如萘普生(naproxen)、雙氯滅痛(diclofenac)、抗發炎痛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、舒林酸(sulindac)、Cox-2抑制劑)、對乙醯胺基酚、抗嘔吐劑(如胃復安(metoclopramide)、甲基納屈酮(methylnaltrexone))、抗癲癇藥(例如苯洛英(phenyloin)、邁普梅特(meprobmate)及硝西泮(nitrazepam))、血管擴張劑(如硝苯地平(nifedipine)、罌粟鹼(papaverine)、地爾硫卓(diltiazem)及尼卡地平(nicardipine))、止咳劑及祛痰劑、抗氣喘劑(如茶鹼(theophylline))、制酸劑、抗痙攣藥(如阿托品(atropine)、東莨菪鹼(scopolamine))、降血糖藥(如胰島素)、利尿劑(如利尿酸(ethacrynic acid)、苯氟噻嗪(bendrofluthiazide))、抗低血壓藥(如心得安(propranolol)、可樂定(clonidine))、抗高血壓藥(如可樂定(clonidine)、甲基多巴(methyldopa))、支氣管擴張劑(如沙丁胺醇(albuterol))、類固醇(如氫化可的松(hydrocortisone)、去炎松(triamcinolone)、強的松(prednisone))、抗生素(如四環素)、抗痔瘡劑、精神藥物、止瀉劑、黏液溶解劑、減充血劑(如偽麻黃鹼(pseudoephedrine))、瀉藥、維生素及彼等之藥學上可接受之鹽、複合物、異構體、醚、酯、水合物、溶劑化物和混合物。 氫可酮體系
    本發明之控釋口服劑量型較宜包括約0.5毫克至約1250毫克之氫可酮(hydrocodone)或等量之其藥學上可接受的鹽。於其他體系中，該劑量型包含約2毫克至約200毫克之氫可酮或等量之其藥學上可接受的鹽、或約16毫克至約120毫克之氫可酮或等量之其藥學上可接受的鹽。於某些較佳體系中，該劑量型含有約20毫克、約30毫克、約40毫克、約60毫克、約80毫克、約100毫克或約120毫克氫可酮酒石酸氫鹽。
    合適之氫可酮的藥學上可接受之鹽包括氫可酮酒石酸氫鹽、氫可酮酒石氫酸鹽水合物、氫可酮鹽酸鹽、氫可酮對甲苯磺酸鹽、氫可酮磷酸鹽、氫可酮縮胺基硫脲(thiosemicarbazone)、氫可酮硫酸鹽、氫可酮三氟醋酸鹽、氫可酮半五水合物、氫可酮五氟丙酸鹽、氫可酮對硝基苯腙、氫可酮O-甲基肟、氫可酮縮胺基脲(semicarbazone)、氫可酮氫溴酸鹽、氫可酮黏酸鹽、氫可酮油酸鹽、氫可酮磷酸二氫鹽、氫可酮磷酸氫鹽、氫可酮無機鹽、氫可酮有機鹽、氫可酮醋酸鹽三水合物、氫可酮雙(七氟丁酸鹽)、氫可酮雙(甲基胺基甲酸鹽)、氫可酮雙(五氟丙酸鹽)、氫可酮雙(吡啶羧酸鹽)、氫可酮雙(三氟醋酸鹽)、氫可酮鹽酸鹽及氫可酮硫酸五水合物。較佳地，該氫可酮係以酒石酸氫鹽之形式存在。
    本發明之氫可酮劑量型可能進一步包括一或多種額外之藥物，該額外之藥物可能或可能不與包含在其中之氫可酮協同作用。這類額外藥物之實例包括非類固醇類抗發炎藥物，包括布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、此羅洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普拉莫洛芬(pramoprofen)、沐羅洛芬(muroprofen)、崔噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺基洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、甲苯醯吡啶乙酸(tolmetin)、氯苯醯二甲基吡咯乙酸(zomepirac)、尼氟滅酸(tiopinac)、疊氮吲酸(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、甲滅酸(oxpinac)、甲滅酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)、托滅酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯沙酸(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、蘇多西卡(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)，及彼等之藥學上可接受之鹽、複合物、異構體、醚、酯、水合物、溶劑化物和混合物。這類非類固醇類抗發炎劑亦包括環氧化酶抑制劑，諸如塞來昔布(celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)，及彼等之藥學上可接受之鹽、配合物、立體異構物、醚、酯、水合物、溶劑化物及混合物。
    可與氫可酮共同配製之其他額外藥物包括NMDA受體拮抗劑，諸如右啡烷(dextrorphan)、右美沙芬(dextromethorphan)、3-(1-萘基)-5(膦甲基)-L-苯丙胺酸、3-(1-萘基)-5(膦甲基)-DL-苯丙胺酸、1-(3,5-二甲苯基)萘、2-(3,5-二甲苯基)萘、2SR,4RS-4-(((1H-四唑-5-基)甲基)氧基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-((((1H-四唑-5-基)甲基)氧基)甲基)六氫吡啶-2-羧酸、E和Z2SR-4-(O-(1H四唑-5-基)甲基)酮肟基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-((1H-四唑-5-基)硫基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-((1H-四唑-5-基)硫基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(5-巰基-1H-四唑-1-基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(5-巰基-2H-四唑-2-基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(5-巰基-1H-四唑-1-基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(5-巰基-2H-四唑-2-基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(((1H-四唑-5-基)硫基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(5-巰基-1H-四唑-1-基)甲基)六氫吡啶-2-羧酸、2SR,4RS-4-(5-巰基-2H-四唑-2-基)甲基)六氫吡啶-2-羧酸，及彼等之藥學上可接受之鹽、複合物、立體異構物、醚、酯、水合物、溶劑化物和混合物。
    其他可能包含在本發明之氫可酮劑量型中之合適的藥物包括對乙醯胺基酚(acetaminophen)及阿斯匹林。
    於較佳之體系中，本發明之氫可酮配方適合每日投服一次並提供一個相當平坦之血漿變化形廓，意即在給藥後，該氫可酮之血漿水準提供約0.55至約1.0之C24/Cmax比。於某些體系中，投服劑量型後之C24/Cmax比為約0.55至約0.85、約0.55至約0.75、或約0.60至約0.70。
    於較佳之體系中，本發明之氫可酮配方在投服所提供之氫可酮Tmax(小時)為約4至約20小時。於某些體系中，在投服該劑量型後，該Tmax為約6至約12小時、約8至約10小時、約4至約10小時、約8至約14小時、或約14至約20小時。
    再於其他體系中，投服本發明之固態控釋劑量型後，每20毫克包含在該劑量型中之氫可酮或其藥學上可接受之鹽可提供約200至約450、或約250至約400之AUC(毫微克＊小時/毫升)。
    於某些體系中，投服包含20毫克氫可酮或其藥學上可接受之鹽的固態控釋劑量型後可提供約200至約450、約250至約400、約275至約350、約300至約330、或約280至約320的AUC(毫微克＊小時/毫升)。
    於某些體系中，投服包含120毫克氫可酮或其藥學上可接受之鹽的固態控釋劑量型後可提供約1000至約3000、約1500至約2400、約1700至約2200、約1800至約2100、或約1900至約2100的AUC(毫微克＊小時/毫升)。
    於其他體系中，投服本發明之固態控釋劑量型後，每20毫克包含在該劑量型中之氫可酮可提供約5至約40、約10至約30之Cmax(毫微克/毫升)。
    於某些體系中，包含20毫克氫可酮或其藥學上可接受之鹽的固態控釋劑量型在投服後可提供約5至約40、約10至約30、約12至約25、約14至約18、或約12至約17之Cmax(毫微克/毫升)。
    於某些體系中，包含120毫克氫可酮或其藥學上可接受之鹽的固態控釋劑量型在投服後可提供約30至約120、約60至約180、約100至約160、約110至約150、或約100至約140之Cmax(毫微克/毫升)。
    於某些體系中，本發明之固態控釋劑量型在投服後所提供之Tmax(小時)為約7至約22、10至約20、約12至約18、約13至約17、或約14至約16。
    於其他體系中，本發明之固態控釋劑量型在投服後所提供之氫可酮T1/2(小時)為約5到約10、約6到約9、約7或約8。
    於其他體系中，本發明之固態控釋劑量型在投服後所提供之氫可酮Tlag(小時)為約0.01至約0.2、約0.1至約0.18、約0.3至約0.17、或0.06至約0.15。
    於其他體系中，本發明之固態控釋劑量型在投服後所提供之氫可酮C24/Cmax比為約0.2至約0.8、約0.3至約0.7、約0.4至約0.6。
    於某些體系中，上述之任一或所有活體內參數平均值係在禁食狀態下投服後取得。
    於某些體系中，在餵食狀態下投服後氫可酮之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)高於在禁食狀態下投服後之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)，但高出之量低於20%、低於16%，或低於12%。
    於某些體系中，在餵食狀態下投服後氫可酮之平均Cmax(毫微克/毫升)高於在禁食狀態下投服後之氫可酮Cmax(毫微克/毫升)，但高出之量低於80%、低於70%、或低於60%。
    於某些體系中，在餵食狀態下投服後氫可酮之平均Tmax(小時)係在禁食狀態下投服後之氫可酮Tmax(小時)的25%以內、20%以內或15%以內。
    於某些體系中，在餵食狀態下投服後氫可酮之平均T1/2(小時)係在禁食狀態下投服後之T1/2(小時)的8%以內、5%以內，或2%以內。
    於某些體系中，在餵食狀態下投服後氫可酮之平均Tlag係高於在禁食狀態下投服後之Tlag，但高出之量低於150%、低於125%或低於100%。
    於某些體系中，上述之任一或所有活體內參數係在第一次投予人類個體、患者、或健康個體(個別數據)、或人類個體群、患者群、或健康個體群該劑量型後取得(平均數據)。
    於某些替代之體系中，上述之任一或所有活體內參數係在穩態投予人類個體、患者、或健康個體、或人類個體群、患者群、或健康個體群該劑量型後取得。 固化配方
    於某些體系中，本發明之方法進一步包括固化該最終劑量型的步驟。
    在包含聚環氧乙烷之控釋配方的體系方面，該固化步驟可能包含將配方中之聚環氧乙烷至少部分融化。於某些體系中，配方中至少約20%或至少約30%之聚環氧乙烷融化。較佳地，在固化步驟期間，配方中至少約40%、或至少約50%、或至少約60%、或至少約75%、或至少約90%之聚環氧乙烷融化。於較佳之體系中，約100%之聚環氧乙烷融化。
    於其他體系中，該固化步驟包含將配方置於提高之溫度下一段時間。於這類體系中，該固化溫度至少與聚環氧乙烷之軟化溫度同樣高。根據某些體系，該固化溫度為至少約60℃、至少約62℃、在約62℃至約90℃之範圍內、在約62℃至約85℃之範圍內、在約62℃至約80℃之範圍內、在約65℃至約90℃之範圍內、在約65℃至約85℃之範圍內、或在約65℃至約80℃之範圍內。較佳地，該固化溫度之範圍係在約68℃至約90℃之範圍內、在約68℃至約85℃之範圍內、在約68℃至約80℃之範圍內、在約70℃至約90℃之範圍內、在約70℃至約85℃之範圍內、在約70℃至約80℃之範圍內、在約72至約90℃之範圍內、在約72至約85℃之範圍內、或在約72℃至約80℃之範圍內。該固化溫度可能為至少約60℃、至少約62℃、低於約90℃、或低於約80℃。較佳地，該固化溫度之範圍係在約62℃至約72℃、或約68℃至約72℃。較佳地，該固化溫度係至少與聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限同樣高、或至少約62℃、或至少約68℃。更佳地，該固化溫度係在聚環氧乙烷之軟化溫度範圍內，或至少約70℃。於進一步之體系中，該固化溫度係至少與聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的上限同樣高、或至少約72℃。於進一步之體系中，該固化溫度高於聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的上限、或至少約75℃、或至少約80℃。
    於固化步驟涉及將配方置於提高之溫度下一定期間的體系中，這段期間以下簡稱為固化時間。為了測量固化時間，定義該固化步驟之起點和終點。在本發明之目的中，固化步驟之起點係定義為達到固化溫度時之時間點。
    於某些體系中，固化步驟期間之溫度變化形廓顯示出在固化起點和終點之間為高原樣形式。於這類體系中，固化步驟之終點係定義為停止加熱或或至少減少加熱之時間點，例如經由終止或減少加熱，和/或開始隨後之冷卻步驟且溫度隨後降至低於固化溫度超過約10℃和/或低於聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限，例如低於約62℃。當達到固化溫度，從而開始固化步驟時，固化步驟過程中可能發生固化溫度偏差。這種偏差是可以容忍的，只要他們之數值不超過約±10℃，較佳地，約±6℃，且更佳地，約±3℃。例如，若欲維持至少約75℃之固化溫度，則測得之溫度值可能暫時提高至約85℃、約81℃、或約78℃，測得的溫度值也可能暫時下降至約65℃、約69℃或約72℃。在溫度下降較多之情況中和/或溫度降至低於聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限之情況中(例如低於約62℃)，固化步驟中斷，即終點達到。固化作用可經由再次達到固化溫度而重新啟動。
    於其他體系中，固化步驟期間之溫度變化形廓顯示出固化之起點和終點之間為拋物線或三角形。此意指在起點後，即，達到固化溫度的時間點時，溫度進一步升高達到最大值，然後再下降。於這類體系中，固化步驟之終點被定義為當溫度降至低於固化溫度的時間點。
    根據用於固化之儀器(即，固化裝置)，可以測量在固化裝置中之不同溫度以描述該固化溫度的特徵。
    於某些體系中，該固化步驟可能在烤箱中進行。在這類體系中，測量烤箱內之溫度。據此，當該固化步驟在烤箱中進行時，該固化溫度係定義為烤箱內的目標溫度，而固化步驟之起點係定義為當烤箱內之溫度達到固化溫度時的時間點。固化步驟之終點係定義為：(1)在高原樣溫度變化形廓中，當加熱停止或至少減少且烤箱內溫度隨後低於固化溫度超過約10℃和/或低於高分子量聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限(例如低於約62℃)時的時間點，或(2)在拋物線或三角形之溫度變化形廓中，當烤箱內之溫度低於固化溫度的時間點。較佳地，當烤箱內溫度達到至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃、或至少約75℃之固化溫度時，開始固化步驟。於較佳之體系中，在固化步驟期間之溫度變化形廓顯示出高原樣形式，其中該固化溫度(即，烤箱內之溫度)為至少約68℃、約70℃、約72℃、約73℃、或落在約70℃至約75℃之範圍內，且該固化時間宜為約30分鐘至約20小時、約30分鐘至約15小時、約30分鐘至約4小時、或約30分鐘至約2小時。於某些體系中，該固化時間係在約30分鐘至約90分鐘之範圍內。
    於某些其他體系中，固化係在藉由氣流加熱且包含熱空氣供應(入口)和排氣之固化裝置(例如塗層盤或流化床)中進行。這類固化裝置以下將被稱為對流固化裝置。在這種固化裝置中，可能測量進氣溫度(即，進入對流固化裝置之經加熱的空氣之溫度)和/或排氣溫度(即，離開該對流固化裝置之空氣的溫度)。亦可能測定或至少估計固化步驟期間在對流固化裝置內之配方的溫度，例如，經由使用紅外溫度測量儀器(諸如IR槍)或使用置於固化裝置內配方附近之溫度探頭測量溫度。據此，當固化步驟在對流固化裝置中發生時可界定該固化溫度並可依下述測量固化時間。
    於一種體系(方法1)中，該固化溫度係定義為目標進氣溫度，而固化步驟之起點係定義為進氣溫度達到固化溫度的時間點。固化步驟之終點係定義為(1)在高原樣溫度變化形廓中，當加熱停止或至少減少且進氣溫度隨後降至低於固化溫度超過約10℃和/或低於高分子量聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限(例如低於約62℃)時的時間點，或(2)在拋物線或三角形之溫度變化形廓中，當進氣溫度低於固化溫度的時間點。較佳地，當進氣溫度達到至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃、或至少約75℃之固化溫度時，開始根據方法1之固化步驟。於較佳之體系中，在固化步驟期間之溫度變化形廓顯示出高原樣形式，其中該固化溫度，即，目標進氣溫度較佳為至少約72℃，例如約75℃，且根據方法1所測量之固化時間宜為約15分鐘至約2小時，例如約30分鐘至約1小時。
    於另一體系(方法2)中，固化溫度係定義為目標排氣溫度，而固化步驟之起點係定義為排氣溫度達到固化溫度的時間點。固化步驟之終點係定義為(1)在高原樣溫度變化形廓中，當加熱停止或至少減少且排氣溫度隨後降至低於固化溫度超過約10℃和/或低於高分子量聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限(例如低於約62℃)時的時間點，或(2)在拋物線或三角形之溫度變化形廓中，當排氣溫度低於固化溫度的時間點。較佳地，當排氣溫度達到至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃、或至少約75℃之固化溫度時，開始根據方法2之固化步驟。於較佳之體系中，在固化步驟期間之溫度變化形廓顯示出高原樣形式，其中該固化溫度(即，目標排氣溫度)較佳為至少約68℃、至少約70℃、或至少約72℃，例如，該目標排氣溫度為約68℃、約70℃、約72℃、約75℃、或約78℃，且根據方法2所測量之固化時間宜為約1分鐘至約2小時、或約5分鐘至約90分鐘，例如，該固化時間為約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘，約70分鐘、約75分鐘或約90分鐘。在更佳之體系中，根據方法2所測量之固化時間係在約15分鐘至約1小時之範圍內。
    於進一步之體系(方法3)中，該固化溫度係定義為配方之目標溫度，而固化步驟之起點係定義為當配方溫度(其可藉由，例如IR槍測量)達到固化溫度的時間點。固化步驟之終點係定義為(1)在高原樣溫度變化形廓中，當加熱停止或至少減少且配方溫度隨後降至低於固化溫度超過約10℃和/或低於高分子量聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限(例如低於約62℃)時的時間點，或(2)在拋物線或三角形之溫度變化形廓中，當配方溫度低於固化溫度的時間點。較佳地，當配方溫度達到至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃、或至少約75℃之固化溫度時，開始根據方法3之固化步驟。
    再於另一體系(方法4)中，該固化溫度係定義為使用置於固化裝置內配方附近之溫度探頭(諸如熱偶線(wire thermocouple))測量之目標溫度，而固化步驟之起點係定義為當使用溫度探頭測量之溫度達到目標溫度的時間點。固化步驟之終點係定義為(1)在高原樣溫度變化形廓中，當加熱停止或至少減少且使用溫度探頭測量之溫度隨後降至低於固化溫度超過約10℃和/或低於高分子量聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限(例如低於約62℃)時的時間點，或(2)在拋物線或三角形之溫度變化形廓中，當使用溫度探頭測量之溫度降至低於固化溫度的時間點。較佳地，當使用溫度探頭測量之溫度記錄固化裝置內之溫度為至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃、或至少約75℃時，開始該固化步驟。於較佳之體系中，在固化步驟期間之溫度變化形廓顯示出高原樣形式，其中該固化溫度為至少約68℃、至少約70℃、或至少約72℃，例如，該目標排氣溫度較佳為至少約68℃，例如約70℃，且根據方法4所測量之固化時間宜為約15分鐘至約2小時、或約60分鐘、或約90分鐘。
    若固化係在對流固化裝置中發生，固化時間可藉由上述任何方法測量。
    於某些體系中，該固化溫度係定義為目標溫度範圍，例如，該固化溫度係定義為目標進氣溫度範圍或目標排氣溫度範圍。於這類體系中，固化步驟之起點係定義為當達到該目標溫度範圍之下限的時間點，而固化步驟之終點係定義為當加熱停止或至少減少，且溫度隨後降至低於目標溫度範圍之下限超過約10℃和/或低於聚環氧乙烷之軟化溫度範圍的下限(例如低於約62℃)時的時間點。
    該固化時間(即，配方處於固化溫度(其可，例如根據上述方法測晨)下之期間)為至少約1分鐘或至少約5分鐘。固化時間可能根據該特殊配方及固化溫度而在約1分鐘至約24小時、約5分鐘至約20小時、約10分鐘室約15小時、約15分鐘至約10小時、或約30分鐘至約5小時之間變化。根據某些體系，固化時間係在約10分鐘至約30分鐘之間變化。根據進一步之體系，其中該固化溫度為至少約60℃、至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃或至少約75℃，或在約62℃至約85℃、或約65℃至約85℃之間變化，則該固化時間較佳為至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約60分鐘、至少約75分鐘、至少約90分鐘、或至少約120分鐘。於較佳之體系中，其中該固化溫度為，例如至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃、或至少約75℃，或在約62℃至約80℃、約65℃至約80℃、約68℃至約80℃、約70℃至約80℃、或約72℃至約80℃之範圍內，則該固化時間較佳為至少約1分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約15分鐘、或至少約30分鐘。於某些這類體系中，可以選擇盡可能短，但仍取得所需結果(例如，增加抗破壞性)之固化時間。例如，該固化時間最好不超過約5小時、不超過約3小時、或不超過約2小時。較佳地，該固化時間係在約1分鐘至約5小時、約5分鐘至約3小時、約15分鐘至約2小時、或約15分鐘至約1小時之範圍內。此文所描述之固化溫度與固化時間的任何組合均在本發明之範圍內。
    於某些體系中，該組成物僅處於固化溫度下，直到配方中之聚環氧乙烷已達到其軟化溫度和/或至少部分融化。於某些這類體系中，該固化時間可能少於約5分鐘，例如，該固化時間可能在大於0分鐘至約3小時、約1分鐘至約2小時、或約2分鐘至約1小時之間變化。選擇能即時將配方中之聚環氧乙烷加熱達到至少為其軟化溫度，從而使高分子量聚環氧乙烷至少部分融化的固化裝置是可能達成即時固化的。這類固化裝置為，例如微波爐、超音波裝置、光照射裝置(諸如紫外線照射裝置)、超高頻(UHF)場域或熟習本技藝之人士已知之任何其他裝置。
    該配方之大小可能決定達到理想之抗破壞性所需的固化時間和固化溫度。
    於某些體系中，該固化步驟導致配方的密度下降，從而使固化之配方的密度低於固化步驟前之配方密度。較佳地，該固化配方的密度與未固化配方之密度相較下降低至少約0.5%。更佳地，該固化配方的密度與未固化配方之密度相較下降低至少約0.7%、至少約0.8%、至少約1.0%、至少約2.0%、或至少約2.5%。
    於某些體系中，該控釋固態劑量型在至少為聚環氧乙烷之軟化點的溫度下固化至少1分鐘、至少5分鐘、或至少15分鐘。
    於其他體系中，該固態控釋劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點的溫度下固化至少約1分鐘至約48小時、約5分鐘至約24小時、約15分鐘至約1小時、或約30分鐘。
    該固態控釋劑量型可在，例如至少約60℃、至少約65℃、至少約70℃、至少約75℃之溫度下或在約72℃之溫度下固化。
    於替換之體系中，該固態控釋劑量型可在約60℃至約90℃、約62℃至約72℃、約65℃至約85℃、約70℃至約80℃、約75℃至約80℃或約70至約75℃之溫度下固化。 壓平程序
    於某些體系中，本發明之劑量型可能被壓平而不會實質上危害到活性劑之釋出或劑量型之完整性。壓平係就與未壓平之形狀的最小直徑厚度相比較時壓平之形狀的最小直徑厚度來描述。此比較係根據下述任一者以%厚度表示：(i)當初始形狀為非球形時係根據未壓平之形狀的最小直徑厚度，或(ii)當初始形狀為球形時係根據直徑之厚度。該厚度可使用測厚儀(例如：數字測厚儀或游標卡尺)測量。壓平力量可藉由任何可能的方法施加。為了測試本發明之劑量型，可使用雕刻風格之台式壓機(bench press)壓平(除非另有規定)，從而達到目標扁平度或減少厚度。根據本發明之某些體系，壓平不會導致劑量型破裂成分開的碎片；然而，邊緣裂開及裂縫可能會出現。
    於本發明之某些體系中，可使用錘子壓平劑量型。於這類過程中，可以人工從大體上與該劑量型最厚之面向正交的方向錘敲。然後依上述之同樣方式描述扁平度。
    於其他體系中，壓平可依Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th edition,1990,Chapter 89“Oral Solid Dosage Forms”,pages 1633-1665中之描述，使用索尼格(Schleuniger)裝置相對於破裂強度或硬度試驗來測量壓平情形。於這類體系中，該劑量型係在一對平板之間壓製，該成對平板係平行排列從而使施加之力大體上與該劑量型最厚之面向正交，以藉此壓平該劑量型。劑量型之壓平情形係根據進行破裂強度試驗之前被壓平之面向的厚度以%壓平來描述。破裂強度(或硬度)係定義為測試之劑量型破裂時之力量。由於施加的力量造成變形但未破裂的劑量型被認為在該特定力量下具抗破裂性。
    用於定量劑量型之強度的進一步測試係使用紋理分析儀(Texture Analyzer)，諸如TA-XT2紋理分析儀(紋理技術公司，錦繡大道18號，Scarsdale，紐約10583)之壓痕試驗(indentation test)。在此方法中係將劑量型放置在一個表面略凹之不銹鋼支架的頂部，並藉紋理分析儀之下降探頭(諸如TA-8A 1/8英寸直徑不銹鋼球探頭)穿透其中。在開始測量之前，劑量型係直接對準探頭下方，如此下降探頭將穿透片劑中樞，即，該劑量型的中心，從而使下降探頭的力大體上垂直施加在直徑上且大體上與劑量型之厚度一致。首先，紋理分析儀之探頭開始以預測試之速度朝劑量型樣本移動。當探頭接觸劑量型表面且達到觸發力設定時，探頭持續以測試速度移動並穿透該劑量型。對於探頭的每一個穿透深度或距離，測量該對應之力量。當探頭已達到所需之最大穿透深度時，其改變方向並以測試後速度移回，同時進行進一步測量。裂開力量之定義為在對應力量/距離圖中所達到之第一個局部最大力量且係使用，例如紋理分析軟體“Texture Expert Exceed,Version 2.64 English”計算。
    本發明之某些體系的目的中“抗破碎”一詞之定義係指至少可以如上述之台式壓機壓平，而不會破裂超過約60%之厚度(較佳為不超過約50%之厚度，更佳為不超過約40%之厚度，再更佳為不超過約30%之厚度，且最佳為不超過約20%之厚度、10%之厚度或5%之厚度)的劑量型。
    於某些體系中，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之活性劑之量與從未壓平之劑量型所釋出之量相比偏離不超過約10%點、15%點或20%點。
    於替換之體系中，該固態控釋劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約60%、不超過壓平前之劑量型厚度的約50%、不超過壓平前之劑量型厚度的約40%、不超過壓平前之劑量型厚度的約30%、或不超過壓平前之劑量型厚度的約20%。
    以下提出之實例係用於協助了解本發明而不應被解釋為具體限制此處所描述之本發明及申請專利範圍。本發明之這種變化(包括那些在熟習本技藝之人士的職權範圍內目前已知或稍後研發之所有同等項的替代)及配方之變化或實驗設計中的細微變化都被認為在本發明之範圍內。
    本發明將參考所附實例更充分說明。然而，需理解，下列描述僅用於說明而不應以任何方式限制本發明。 實例1
    依下列表1中所列，使用高分子量聚環氧乙烷(PEO 303-MW 7,000,000)製備包含20毫克氫可酮(hydrocodone)酒石酸氫鹽之400毫克片劑(片劑A)。
    為了製備核心，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個7.94毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表1中所列，目標重量為200毫克之粉末狀等份核心摻合物，將其填入硬模中並壓製以形成片劑A之核心。
    為了製備外殼，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個10.32毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表1中所列之100毫克之外殼摻合物，將其置入硬模中。以手工將依上述製備之片劑核心放在硬模中心(粉末床上端)，並在硬模中之片劑上方放置額外之100毫克外殼摻合物。然後，以手工轉動該壓製輪壓製該物質，以形成經壓製塗層之片劑A。
    將數個依上述製備之經壓製塗層之片劑A的片劑置於托盤上，將托盤置於Hotpack 435304型烤箱中，在目標溫度72℃下固化30分鐘。
    然後，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中測試固化之片劑A的溶出情形。結果相對於實例2-4之配方的結果顯示於第1圖中。 實例2
    依下列表2中所列，使用高分子量聚環氧乙烷(PEO 303-MW 7,000,000)製備包含20毫克氫可酮酒石酸氫鹽之500毫克片劑(片劑B)。
    為了製備核心，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個8.73毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表2中所列，目標重量為300毫克之粉末狀等份核心摻合物，將其填入硬模中並壓製以形成片劑B之核心。
    為了製備外殼，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個11.11毫米圓形標準凹面模具。將如上述表2中所列之200毫克外殼摻合物的第一部分置入硬模中。以手工將依上述製備之片劑核心放在硬模中心(粉末床上端)，並將該200毫克外殼摻合物之剩餘部分放在硬模中之片劑上方。然後，轉動壓製輪，以手工壓製該物質以形成經壓製塗層之片劑B。
    將數個依上述製備之經壓製塗層之片劑B的片劑置於托盤上，將托盤置於Hotpack 435304型烤箱中，在目標溫度72℃下固化30分鐘。
    然後，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中測試固化之片劑B的溶出情形。結果相對於實例1及3-4之配方的結果顯示於第1圖中。 實例3
    依下列表3中所列，使用高分子量聚環氧乙烷(PEO 303-MW 7,000,000)製備包含20毫克氫可酮酒石酸氫鹽之500毫克片劑(片劑C)。
    為了製備核心，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個9.53毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表3中所列，目標重量為300毫克之粉末狀等份核心摻合物，將其填入硬模中並壓製以形成片劑C之核心。
    為了製備外殼，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個11.11毫米圓形標準凹面模具。將如上述表3中所列之200毫克外殼摻合物的第一部分置入硬模中。以手工將依上述製備之片劑核心放在硬模中心(粉末床上端)，並將該200毫克外殼摻合物之剩餘部分放在硬模中之片劑上方。然後，轉動壓製輪，以手工壓製該物質以形成經壓製塗層之片劑C。
    將數個依上述製備之經壓製塗層之片劑C的片劑置於托盤上，將托盤置於Hotpack 435304型烤箱中，在目標溫度72℃下固化30分鐘。
    然後，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中測試固化之片劑C的溶出情形。結果相對於實例1-2及4之配方的結果顯示於第1圖中。 實例4
    依下列表4中所列，使用高分子量聚環氧乙烷(PEO 303-MW 7,000,000)製備包含20毫克氫可酮酒石酸氫鹽之475毫克片劑(片劑D)。
    為了製備核心，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個7.94毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表4中所列，目標重量為175毫克之粉末狀等份核心摻合物，將其填入硬模中並壓製以形成片劑D之核心。
    為了製備外殼，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個11.11毫米圓形標準凹面模具。將如上述表4中所列之300毫克外殼摻合物的第一部分置入硬模中。以手工將依上述製備之片劑核心放在硬模中心(粉末床上端)，並將該300毫克外殼摻合物之剩餘部分放在硬模中之片劑上方。然後，轉動壓製輪，以手工壓製該物質以形成經壓製塗層之片劑D。
    將數個依上述製備之經壓製塗層之片劑D的片劑置於托盤上，將托盤置於Hotpack 435304型烤箱中，在目標溫度72℃下固化30分鐘。
    然後，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中測試固化之片劑D的溶出情形。結果相對於實例1-3之配方的結果顯示於第1圖中。 實例5
    依下列表5中所列，使用低分子量聚環氧乙烷(PEO 205-MW 600,000)製備核心，使用高分子量聚環氧乙烷(PEO 303-MW 7,000,000)製備外殼以製備包含120毫克氫可酮之500毫克片劑(片劑E)。
    為了製備核心，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個8.73毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表5中所列，目標重量為300毫克之粉末狀等份核心摻合物，將其填入硬模中並壓製以形成片劑E之核心。
    為了製備外殼，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個11.11毫米圓形標準凹面模具。將如上述表5中所列之200毫克外殼摻合物的第一部分置入硬模中。以手工將依上述製備之片劑核心放在硬模中心(粉末床上端)，並將該200毫克外殼摻合物之剩餘部分放在硬模中之片劑上方。然後，轉動壓製輪，以手工壓製該物質以形成經壓製塗層之片劑E。
    將數個依上述製備之經壓製塗層之片劑E的片劑置於托盤上，將托盤置於Hotpack 435304型烤箱中，在目標溫度72℃下固化30分鐘。
    然後，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中測試固化之片劑E的溶出情形。結果相對於實例5及6之配方的結果顯示於第2圖中。 實例6
    依下列表6中所列，使用高分子量聚環氧乙烷(PEO 303-MW 7,000,000)製備包含120毫克氫可酮之500毫克片劑(片劑F)。
    為了製備核心，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個8.73毫米圓形標準凹面模具。稱量如上述表6中所列，目標重量為300毫克之粉末狀等份核心摻合物，將其填入硬模中並壓製以形成片劑F之核心。
    為了製備外殼，在單臺Manesty F3型壓片機上配備一個11.11毫米圓形標準凹面模具。將如上述表6中所列之200毫克外殼摻合物的第一部分置入硬模中。以手工將依上述製備之片劑核心放在硬模中心(粉末床上端)，並將該200毫克外殼摻合物之剩餘部分放在硬模中之片劑上方。然後，轉動壓製輪，以手工壓製該物質以形成經壓製塗層之片劑F。
    將數個依上述製備之經壓製塗層之片劑F的片劑置於托盤上，將托盤置於Hotpack 435304型烤箱中，在目標溫度72℃下固化30分鐘。
    然後，在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中測試固化之片劑F的溶出情形。結果相對於實例5及6中之配方的結果顯示於第2圖中。 實例7-12
    根據下列表7(20毫克)或表8(120毫克)製備六種不同之包含總重量為20毫克之氫可酮酒石酸氫鹽(片劑G、H和I)或120毫克氫可酮酒石酸氫鹽(片劑J、K和L)的壓製塗層片劑。

    在高剪切造粒機(Collette 75 L)中填入氫可酮酒石酸氫鹽、微晶型纖維素及羥丙基纖維素。開啟推進器及切碎機將水加入混合物中(如8-15%)。將濕顆粒通過Quadro Comil研磨裝置之粗篩。將篩選好之濕顆粒在Vector VFC-3流化床乾燥機中乾燥。將乾燥顆粒通過Quadro Comil研磨裝置之細篩。
    在16Q“V”摻合機中填入PEO POLYOX WSR 205及經研磨之顆粒並摻合5分鐘。將經篩選之硬脂酸鎂加入混合物中並摻合1分鐘以製備核心摻合物。
    在16Q“V”摻合機中填入PEO POLYOX WSR 303、D & C食品紅色30號鋁色淀及經研磨之顆粒並摻合5分鐘。將經篩選之硬脂酸鎂加入混合物中並摻合1分鐘以製備乾燥塗層摻合物。
    在DryCota壓製機上將核心摻合物及乾燥塗層摻合物壓製成乾燥塗層片劑。將核心摻合物填入側面一之料斗中並將核心重量調整至目標300毫克。然後，將塗層摻合物填入側面二之料斗中並將片劑總重量調整至目標重量。調整重量後，開始運行壓製工作，而壓製係在，如6rpm下運行。
    稱量約10公斤重之壓製塗層片劑並在穿孔型24英寸Compu-Lab鍋塗佈機中以歐巴代(Opadry)塗層懸浮液噴霧塗層至目標重量增加約1.0%(以重量計)。依下述進行噴霧塗層。將進氣溫度設在55℃以將片劑床加暖。一旦排氣溫度達到39℃，以12rpm之鍋塗佈速度及約44毫升/分鐘之噴霧速度開始塗層。持續薄膜塗層直到達到目標重量增加1%(此為在步驟x中固化前的局部塗層，因為在步驟xii中最終塗層重量增加4%將在固化期間變成膠黏)。
    將該經部分塗層之片劑在穿孔型鍋塗佈機中固化。將進氣溫度設為85℃，鍋塗佈機之速度為約10rpm。將片劑在72℃之排氣溫度下固化約30分鐘。
    固化後，將入口溫度設為22℃以將片劑置於旋轉鍋中冷卻。持續冷卻，直到排氣溫度低於28℃。
    然後，在穿孔型鍋塗佈機中，以12rpm之鍋塗佈速度及約44毫升/分鐘之噴霧速度，以額外之塗層懸浮液將固化之片劑噴霧塗層以達到最終目標重量增加4.0%(以重量計，包括先前之1%塗層)。
    將經薄膜塗層之片劑轉移入經配衡之聚乙烯內襯鼓中。
    這些經壓製塗層之20毫克及120毫克片劑的溶出結果(隨著時間推移所釋出之%活性劑)呈現於下列第3圖及表9和10中。

    如上述實例之溶出結果所指明，影響活性劑從劑量型溶出之因素為核心：外殼重量比及片劑之重量。此外，上文中呈現之溶出數據證明本發明之配方大體上顯現出如本文所揭露之零級釋出。 實例13
    以實例7-12之氫可酮配方(HYD)在健康成年男性和女性受試者中進行隨機、開放標籤之交叉研究。此研究包含數次迭代(每次使獨特受試群接受一組預先界定之治療劑治療之重複進行研究設計的過程)。進行下列迭代：
    迭代1：N=36隨機、單一劑量、3種治療劑、3階段交叉。
    ．HYD 20毫克，緩釋片劑，禁食狀態(片劑G)。
    ．HYD 20毫克，中等速度釋出片劑，禁食狀態(片劑H)。
    ．HYD 20毫克，快速釋出片劑，禁食狀態(片劑I)。
    迭代2：N=36隨機、單一劑量、3種治療劑、3階段交叉。
    ．HYD 120毫克，緩釋片劑，禁食狀態(片劑J)。
    ．HYD 120毫克，中等速度釋出片劑，禁食狀態(片劑K)。
    ．HYD 120毫克，快速釋出片劑，禁食狀態(片劑L)。
    迭代3：N=16隨機、單一劑量、2種治療劑、2階段交叉。
    ．HYD 120毫克，緩釋片劑，禁食狀態(片劑J)。
    ．HYD 120毫克，緩釋片劑，餵食狀態(片劑J)。
    依指示在禁食或餵食狀態下將單一劑量形式之配方各自與8盎司(240毫升)水一起口服。
    由於這項研究係在健康人類受試者中進行，投服類鴉片拮抗劑納曲酮(naltrexon)鹽酸鹽以將與類鴉片相關之不良事件減至最少。 選擇受試者篩選程序
    在首次給藥前28天內進行之篩選訪視中對所有可能之受試者進行以下篩選程序：
    -知情同意。
    -選擇性藥物基因組學抽樣之知情同意。
    -選擇性毛髮取樣之知情同意。
    -體重、身高、身體質量指數(BMI)及人口統計數據。
    -納入/排除標準之評估。
    -醫療及用藥史，包括合併用藥。
    -坐約5分鐘後之生命體徵(收縮壓/舒張壓、脈搏速率、呼吸速率、口腔溫度)及SpO2。
    -站立約2分鐘後之其他生命體徵(收縮壓/舒張壓，脈搏速率)。
    -測量生命體徵之同時執行HDYF？詢問。
    -例行體檢。
    -禁食至少4小時後進行臨床實驗室評估(包括生物化學、血液學及尿液分析)。
    -12導程心電圖。QTcF不超過450毫秒。
    -肝炎篩檢(包括B型肝炎表面抗原[HBsAg]、C型肝炎抗體[抗-HCV])。
    -酒精、可替寧(cotinine)及選定之藥物的濫用篩檢。
    -血清妊娠試驗，僅限女性受試者；血清卵泡刺激素(FSH)，僅限停經後的女性。
    -血清妊娠試驗(僅限女性受試者)。
    -血清卵泡刺激素(FSH)測試(僅限停經後的女性)。 納入標準
    符合下列條件之受試者納入此研究中。
    -提供書面知情同意。
    -18歲至50歲之男性和女性可納入。
    -體重在50至100公斤(110至220磅)之範圍內且BMI為18至34(公斤/米2)者可納入。
    -藉由病史、身體檢查、生命體徵及心電圖而確定身體健康且無重大異常之發現。
    -具生育潛力之女性必須使用適當且可靠之避孕方法(即，具額外之殺精泡沫或膠凍的屏障、子宮內裝置、荷爾蒙避孕)。停經後的女性必須已經停經後≧1年且血清FSH升高。
    -願意在研究期間吃所提供之食物。
    -願意在整個研究過程中避免劇烈運動。受試者將不會開始新的鍛練計劃，也不參與任何異常劇烈的體力消耗。 排除標準
    下列標準將可能之受試者排除在研究外。
    -懷孕(β人類絨毛膜促性腺激素測試陽性)或哺乳期之女性。
    -目前或最近(5年以內)病史具有藥物或酒精濫用。
    -可能會干擾藥物吸收、分佈、代謝或排泄之病史或任何目前狀況。
    -在此研究之首次劑量前30天裡使用含類鴉片藥物。
    -已知對氫可酮、納曲酮或相關化合物敏感之病史。
    -不管病因之任何頻繁性噁心或嘔吐的病史。
    -任何具後遺症之發作或頭部外傷的病史。
    -在此研究之初始劑量前30天內曾參與臨床藥物研究。
    -在此研究之初始劑量前30天內有任何重大疾病。
    -在初始劑量前7天內使用任何藥物，包括甲狀腺激素療法(荷爾蒙避孕是被允許的)、維生素、草藥和/或礦物質補充劑。
    -包括任一下列之異常心臟狀況：
    ．篩檢時QTc間期≧450毫秒(使用Fridericia氏校正計算)。
    ．治療期間QTc間期≧480毫秒(使用Fridericia氏校正計算)。
    -拒絕在投服初始研究藥物前10小時及後4小時放棄食物及在每次限制期間完全放棄含咖啡因或黃嘌呤之飲料。
    -拒絕在投服初始研究藥物(第1天)前48小時或研究期間內之任何時間放棄食入含酒精飲料。
    -投服研究藥物之45天內有吸煙歷史或使用尼古丁產品，或尿液可替寧試驗陽性。
    -投服研究藥物前60天或研究期間內之任何時間或研究完成後30天接受血液或血液製品捐贈，依本方案之需要者除外。
    -投服研究藥物前14天內或研究期間內之任何時間接受血漿捐贈，依本方案之需要者除外。
    -尿液藥物篩檢或酒精篩檢結果陽性。
    -HBsAg、抗-HCV結果陽性。
    -納洛酮鹽酸鹽挑戰試驗陽性。
    -出現吉爾伯特(Gilbert’s)症候群，或任何已知之肝膽異常。
    -頭皮毛髮量不足而無法提供足夠樣本(僅在該研究之可選擇的頭髮取樣方面)。
    -研究者因排除標準中未明確陳述之原因而認為該受試者不合適。
    將符合全部納入標準且無任何排除標準之受試者隨機分配在研究中。
    每個受試者在篩檢時均被分配一個獨特編號。分配給受試者之編號為升序且沒有數字被省略。在所有研究文件上均使用受試者之編號。 報到程序
    僅在第1階段之第-1天准許受試者進入研究單位並接受納洛酮鹽酸鹽挑戰試驗。受試者之測試結果必須為陰性才能繼續留在研究中。在納洛酮鹽酸鹽挑戰試驗之前和之後測量生命體徵和SpO2。
    亦在各階段報到時對所有受試者執行下列程序：
    -驗證納入/排除標準，包括驗證願意遵守咖啡因及黃嘌呤的限制標準。
    -生命體徵(坐下約5分鐘後)及SpO2。
    -在測量生命體徵之同時執行HDYF(你感覺如何)？詢問。
    -在測量生命體徵及SpO2後收集臨床實驗室評估(僅在第1階段之第-1天)，包括生化(禁食至少4小時)、血液和尿液分析)。
    -篩檢酒精(經由尿液或血液中酒精或酒精含量測定器測試)、可替寧及選定藥物(經由尿液測試)之濫用。
    -尿液妊娠試驗(對所有女性受試者)。
    -監測和記錄合併用藥。
    -監測和記錄AE。
    在所有繼續參與研究之受試者方面，藥物(包括酒精和可替寧)篩檢的結果必須在給藥前取得且為陰性。此外，在報到和整個研究期間在適當來源的文件中驗證持續遵守合併用藥及其他限制。 治療期程序
    預先決定每一次迭代所欲研究之治療劑。在一次迭代中，當數據可用時，中斷在同群間之治療。重複進行其餘之治療來取代中斷之治療。
    -在第一階段中之第1個劑量前，受試者被隨機分配一個治療順序。
    -受試者在投服研究藥物前-12小時，服用納曲酮鹽酸鹽片劑(50毫克)與240毫升水。
    -在投服研究藥物前(除第1階段外)，為受試者進行化學(禁食至少4個小時)、血液和尿液測試。
    -依下述投予受試者研究藥物與240毫升水：
    ．在禁食治療方面：
    經過10小時禁食一整夜後，投予受試者研究藥物與240毫升水。給藥後受試者繼續接受禁食治療，禁食食物4小時。
    ．在餵食治療方面：
    經過10小時禁食一整夜後，受試者進食標準餐(FDA高脂肪早餐)後30分鐘投服研究藥物與240毫升水。給藥後至少4小時不能進食。受試者非常清楚所有餐應在指定之時間架構內食入。
    ．受試者接受他們的研究藥物劑量時為站立之姿勢或為直立的坐姿。
    ．非給藥研究日不需要禁食。
    -受試者在相對於各研究藥物給藥之-12、0、12、24、36小時接受納曲酮鹽酸鹽50毫克片劑與240毫升水。
    -在接受60毫克或更高劑量之氫可酮的受試者方面，在開始給藥前持續監測SpO2並持續監測至給藥後24小時。
    -在各階段之給藥前及給藥後1、2、4、6、8、12、24、36、48、72小時取得生命體徵(坐下約5分鐘後)和SpO2。
    -在測量生命體徵之同時進行HDYF(你感覺怎麼樣？)詢問。
    -受試者在給藥後24小時進行生物化學(禁食至少4小時)、血液學及尿檢試驗。
    -此外，在給藥前及給藥後約12、24及48小時為每個受試者進行12導程心電圖。若QTcF超過480毫秒，則該受試者因不良事件而退出。
    -在各階段之給藥前及給藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3.5、4、5、6、8、10、12、14、18、24、36、48及72小時取得每個受試者之血液樣本以測定氫可酮血漿濃度。
    -受試者從給藥前一天報到進入單位後即被限制在該單位直到完成其48小時程序。受試者返回該單位以進行72小時程序。
    -在研究過程中，記錄AE及合併用藥。
    此外，受試者被告知立即向研究人員報告任何/所有嘔吐情節是非常重要的且此信息對試驗之正確實行及結果至關重要。受試者被告知他們不會因報告嘔吐的情況而被以任何方式處罰。研究人員奉命仔細記錄任何/所有嘔吐情況。 研究完成程序
    在研究結束(研究完成)，受試者接受他們最後之研究藥物劑量後7至10天或提早退出研究時，在研究地點對所有受試者進行下列程序。
    -合併用藥評估。
    -生命體徵(坐下約5分鐘後)和SpO2。
    -在測量生命體徵之同時進行HDYF(你感覺怎麼樣？)詢問。
    -身體檢查。
    -12導程心電圖。
    -臨床實驗室評估(包括生物化學[禁食至少4個小時]、血液學及尿液分析)。
    -AE評估。
    -血清妊娠試驗(僅女性受試者)。
    圖式結果列於下列第4-6圖和表13中： 實例14-20
    根據下列表14(片劑M、N、0、P)及15(片劑Q、R、S)分別製備七種不同之包含共20、30、40、60、80、100或120毫克氫可酮酒石酸氫鹽的壓製塗層片劑(定名為片劑M-S)。

    在高剪切混合器中填入氫可酮酒石酸氫鹽、微晶型纖維素及羥丙基纖維素。
    在低速且切碎機關閉下將乾燥混合物混合一(1)分鐘，然後在高速且切碎機打開下混合。在混合物中加入水，直到加入所需量之水，製造濕顆粒。
    然後將濕顆粒通過篩分器以去除團塊，然後轉移至流化床烘乾機烘乾。
    然後，將乾燥混合物通過細網篩直到取得目標粒度範圍(<1.0%)。
    然後，將乾燥之篩選顆粒通過篩分器並將活性顆粒收集在不銹鋼容器中。將約一半之聚環氧乙烷(POLYOX WSR-205)；適量之活性顆粒(經調整以供分析)；鋁色淀；剩餘之聚環氧乙烷(POLYOX WSR-205)填入V型攪拌機中並將混合物摻合10分鐘。
    然後，將硬脂酸鎂填入V型攪拌機中並將混合物摻合2分鐘，再倒入不銹鋼桶中。
    將約一半之聚環氧乙烷(POLYOX WSR-303)；適量之活性顆粒(經調整以供分析)；鋁色淀；及剩餘之聚環氧乙烷(POLYOX WSR-303)填入V型攪拌機中並將混合物摻合10分鐘。
    然後，將硬脂酸鎂填入V型攪拌機中並將混合物摻合2分鐘，再倒入不銹鋼桶中。
    在壓製機左側設置8.75毫米之圓形淺凹面模具，並在壓製機右側設置12毫米之圓形淺凹面斜緣模具。
    然後，將核心摻合物(彩色的)填入左側料斗(重力進料系統)中以起始核心壓製。
    將核心重量調整至目標重量(300毫克+/- 5%)。
    然後，將乾燥塗層摻合物(白色至灰白色)填入右側料斗(重力進料系統)以起始片劑壓製。
    放置核心後，調整初始乾燥塗層填料及接下去之乾燥塗層填料以取得目標總片劑重量700毫克(300毫克核心+400毫克乾燥塗層)。
    在歐巴代(Opadry)彩色分散液(目標20%固體)方面，在混合容器中填入適量之純水並調整攪拌器速度以形成震盪混合。在2-5分鐘內將歐巴代彩色粉末加入容器中並混合至產生均勻之分散液(至少1個小時)。
    在歐巴代透明分散液(目標7.5%固體)方面，在單獨之混合容器中填入適量之純水並調整攪拌器速度以形成震盪混合。在2-5分鐘(目標3分鐘)內將歐巴代透明粉末加入容器中並混合至產生均勻之分散液(至少1個小時)。
    然後，將壓製塗層片劑轉移到穿孔之塗層鍋中並以歐巴代彩色分散液進行薄膜塗層至取得0.7%-1.5%的目標重量。
    升高加熱溫度並將片劑在目標排氣溫度72℃下固化約30分鐘，再冷卻之。
    持續以歐巴代彩色分散液將片劑塗層至取得3%之目標重量(包括從先前塗層取得之重量)。
    然後，以歐巴代透明分散液將片劑進行薄膜塗層至取得5%之最終目標重量。
    這些經壓製塗層之20毫克、30毫克、40毫克、60毫克、80毫克、100毫克、120毫克片劑之溶出結果(隨著時間推移釋出之%活性劑)呈現於下列表16中。
    實例21
    以實例14-20之氫可酮配方(HYD)在健康成年男性和女性受試者中進行隨機、開放標籤、單一劑量、5種治療劑、4階段交叉之不完全區組研究。本研究係由最多5種治療劑、4階段交叉所組成。
    該研究之HYD片劑強度或劑量為：
    ．1×20毫克HYD片劑
    ．1×40毫克HYD片劑
    ．1×60毫克HYD片劑
    ．1×80毫克HYD片劑
    ．1×120毫克HYD片劑
    該治療劑係以單一劑量形式在禁食狀態下各自與8盎司(240毫升)水一起口服。
    由於這項研究係在健康受試者中進行，投服類鴉片拮抗劑納曲酮(naltrexon)鹽酸鹽以將與類鴉片相關之不良事件減至最少。 選擇受試者篩選程序
    在首次給藥前28天內進行之篩選訪視中對所有可能之受試者進行以下篩選程序：
    -知情同意。
    -選擇性藥物基因組學抽樣之知情同意。
    -選擇性毛髮取樣之知情同意。
    -體重、身高、身體質量指數(BMI)及人口統計數據。
    -納入/排除標準之評估。
    -醫療及用藥史，包括合併用藥。
    -坐約5分鐘後之生命體徵(收縮壓/舒張壓、脈搏速率、呼吸速率、口腔溫度)及SpO2。
    -站立約2分鐘後之其他生命體徵(收縮壓/舒張壓，脈搏速率)。
    -測量生命體徵之同時執行HDYF？詢問。
    -例行體檢。
    -禁食至少4小時後進行臨床實驗室評估(包括生物化學、血液學及尿液分析)。
    -12導程心電圖。QTcF不超過450毫秒。
    -肝炎篩檢(包括B型肝炎表面抗原[HBsAg]、C型肝炎抗體[抗-HCV])。
    -酒精、可替寧(cotinine)及選定之藥物的濫用篩檢。
    -血清妊娠試驗，僅限女性受試者；血清卵泡刺激素(FSH)，僅限停經後的女性。
    -血清妊娠試驗(僅限女性受試者)。
    -血清卵泡刺激素(FSH)測試(僅限停經後的女性)。 納入標準
    符合下列條件之受試者納入此研究中。
    -提供書面知情同意。
    -18歲至50歲之男性和女性可納入。
    -願意在研究期間吃所提供之食物。
    -體重在50至100公斤(110至220磅)之範圍內且BMI為18至34(公斤/米2)者可納入。
    -願意避免劇烈運動直到研究訪視結來。受試者將不會開始新的鍛練計劃，也不參與任何異常劇烈的體力消耗。
    -藉由病史、身體檢查、臨床實驗室數值、生命體徵及心電圖而確定身體健康且無重大異常之發現。
    -具生育潛力之女性必須使用適當且可靠之避孕方法(即，具額外之殺精泡沫或膠凍的屏障、子宮內裝置、荷爾蒙避孕)。停經後的女性必須已經停經後≧1年且血清FSH升高。 排除標準
    下列標準將可能之受試者排除在研究外。
    -懷孕(人類β絨毛膜促性腺激素測試陽性)或哺乳期之女性。
    -目前或最近(5年以內)病史具有藥物或酒精濫用。
    -可能會干擾藥物吸收、分佈、代謝或排泄之病史或任何目前狀況。
    -在此研究中之研究藥物的初始劑量前30天內使用含類鴉片藥物。
    -已知對氫可酮、納曲酮或相關化合物敏感之病史。
    -不管病因之任何頻繁性噁心或嘔吐的病史。
    -任何具後遺症之發作或頭部外傷的病史。
    -在此研究中之研究藥物的初始劑量前30天內曾參與臨床藥物研究。
    -在此研究中之研究藥物的初始劑量前30天內有任何重大疾病。
    -在研究藥物之初始劑量前7天內使用任何藥物，包括甲狀腺激素療法(雌激素加上或不加上黃體激素之形式的荷爾蒙避孕及荷爾蒙替代療法是被允許的)、維生素、草藥和/或礦物質補充劑。
    -任何個人或家族之QTc間期延長或心律病症。
    -包括任一下列之異常心臟狀況：
    ．篩檢時之QTc間期≧450毫秒(使用Fridericia氏校正計算)。
    ．治療期間之QTc間期≧480毫秒(使用Fridericia氏校正計算)。
    -拒絕在投服初始研究藥物前10小時及後4小時放棄食物及在每次限制期間完全放棄含咖啡因或黃嘌呤之飲料。
    -拒絕在投服初始研究藥物(第1天)前48小時或直至研究訪視結束前之任何時間放棄食入含酒精飲料。
    -投服初始研究藥物前30天內或直至研究訪視結束前之任何時間接受血液或血液製品捐贈，但依本方案之需要接受捐贈者除外。
    -投服初始研究藥物之45天內有吸煙歷史或使用尼古丁產品，或尿液可替寧試驗陽性。
    -尿液藥物篩檢或酒精篩檢結果陽性。
    -HBsAg、抗-HCV結果陽性。
    -納洛酮鹽酸鹽挑戰試驗陽性。
    -出現吉爾伯特(Gilbert’s)症候群，或任何已知之肝膽異常。
    -研究者因排除標準中未明確陳述之原因而認為該受試者不合適。
    將符合全部納入標準且無任何排除標準之受試者隨機分配在研究中。
    每位受試者篩檢時均被分配一個獨特編號。分配給受試者之編號為升序且沒有數字被省略。在所有研究文件上均使用受試者之編號。 報到程序
    僅在第1階段之第1天准許受試者進入研究單位並接受納洛酮鹽酸鹽挑戰試驗。受試者之測試結果必須為陰性才能繼續留在研究中。在納洛酮鹽酸鹽挑戰試驗之前和之後測量生命體徵和SpO2。
    亦在各階段報到時對所有受試者執行下列程序：
    -驗證納入/排除標準，包括驗證願意遵守咖啡因及黃嘌呤的限制標準。
    -生命體徵(坐下約5分鐘後)及SpO2。
    -在測量生命體徵之同時執行HDYF(你感覺如何？)詢問。
    -在測量生命體徵及SpO2後收集臨床實驗室之評估(僅在第1階段之第-1天)，包括生化(禁食至少4小時)、血液和尿液分析。
    -篩檢酒精(經由尿液或血液中酒精或酒精含量測定器測試)、可替寧及選定藥物(經由尿液測試)之濫用。
    -尿液妊娠試驗(對所有女性受試者)。
    -監測和記錄合併用藥。
    -監測和記錄AE。
    在所有繼續參與研究之受試者方面，藥物(包括酒精和可替寧)篩檢的結果必須在給藥前取得且為陰性。此外，在報到和整個研究期間在適當來源的文件中驗證持續遵守合併用藥及其他限制 治療期程序
    預先決定每一次迭代所欲研究之治療劑。在一次迭代中，當數據可用時，中斷在同群間之治療。重複進行其餘之治療來取代中斷之治療。
    -在第一階段中之第1個劑量前，將受試者被隨機分配一個治療順序。
    -受試者在投服研究藥物之劑量前-12小時服用納曲酮鹽酸鹽片劑(50毫克)與240毫升水。
    -受試者在禁食一整夜10小時後，投服研究藥物與240毫升水。給藥後受試者持續禁食4小時。
    ．受試者接受他們的研究藥物劑量時為站立之姿勢或為直立的坐姿。
    ．非給藥研究日不需要禁食。
    -受試者在相對於各研究藥物給藥之-12、0、12、24及36小時接受納曲酮鹽酸鹽50毫克片劑與240毫升水。
    -在接受60毫克或更高劑量之氫可酮的受試者方面，在開始給藥前持續監測SpO2並持續監測至給藥後24小時。
    -在各階段之給藥前及給藥後1、2.5、4、6、8、12、24、36、48及72小時取得生命體徵(坐下約5分鐘後)和SpO2。
    -在測量生命體徵之同時進行HDYF(你感覺怎麼樣？)詢問。
    -在給藥前及給藥後約12、24及48小時為每個受試者進行12導程心電圖。
    -在各階段之給藥前及給藥後0.5、1、2.5、4、6、8、10、12、14、16、18、24、36、48及72小時取得每個受試者之血液樣本以測定氫可酮血漿濃度。
    -受試者從給藥前一天報到進入單位後即被限制在該單位直到完成其72小時程序時。
    -在研究過程中，記錄AE及伴隨用藥。
    此外，受試者被告知立即向研究人員報告任何/所有嘔吐情節是非常重要的且此信息對試驗之正確實行及結果至關重要。受試者被告知他們不會因報告嘔吐的情況而被以任何方式處罰。研究人員奉命仔細記錄任何/所有嘔吐情況。 研究完成程序
    在研究結束(研究完成)，受試者接受他們最後之研究藥物劑量後7至10天或提早退出研究時，在研究地點對所有受試者進行下列程序。
    -伴隨用藥評估。
    -生命體徵(坐下約5分鐘後)和SpO2。
    -在測量生命體徵之同時進行HDYF(你感覺怎麼樣？)詢問。
    -身體檢查。
    -12導程心電圖。
    -臨床實驗室評估(包括生物化學[禁食至少4個小時]、血液學及尿液分析)。
    -AE評估。
    -血清妊娠試驗(僅女性)。
    圖式結果列於下列第7圖和表17中：
    本發明並不侷限於實例中所揭露之特定體系的範圍中，這些特定體系僅用於說明本發明之幾個面向且功能上相當之任何體系係在本發明之範圍內。事實上，除了本文所顯示和描述者外，熟習本技藝之人士將清楚明明本發明之各種修改且這些修改係在所附之申請專利範圍內。
    第1圖為描繪實例1-4之組成物的溶出作用之圖形。
    第2圖為描繪實例5及6之組成物的溶出作用之圖形。
    第3圖為描繪實例7-12之組成物的溶出作用之圖形。
    第4圖為描繪實例13之迭代1的平均血漿濃度時間曲線之圖形。
    第5圖為描繪實例13之迭代2的平均血漿濃度時間曲線之圖形。
    第6圖為描繪實例13之迭代3的平均血漿濃度時間曲線之圖形。
    第7圖為描繪實例14-20之組成物的血漿濃度之圖形。
    权利要求:
    Claims (136)
    [1] 一種固態控釋劑量型，其包含：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥；其中在USP(美國藥典)裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [2] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該核心為壓製片劑。
    [3] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該外殼為壓製塗層。
    [4] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料包含聚環氧乙烷。
    [5] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料包含聚環氧乙烷。
    [6] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料和第二基質材料均包含聚環氧乙烷。
    [7] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料中之聚環氧乙烷的黏度較在第一基質材料中之聚環氧乙烷高。
    [8] 如申請專利範圍第4項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料包含平均分子量為約300,000至約10,000,000的聚環氧乙烷。
    [9] 如申請專利範圍第8項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料包含平均分子量為約500,000至約1,000,000之聚環氧乙烷。
    [10] 如申請專利範圍第5項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料包含平均分子量為約1,000,000至約10,000,000之聚環氧乙烷。
    [11] 如申請專利範圍第10項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料包含平均分子量為約6,000,000至約8,000,000之聚環氧乙烷。
    [12] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料中之聚環氧乙烷的平均分子量為約4,000,000至約10,000,000，且在第一基質材料中之聚環氧乙烷的平均分子量為約300,000至約3,000,000。
    [13] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料中之聚環氧乙烷的平均分子量為約6,000,000至約8,000,000，且在第一基質材料中之聚環氧乙烷的平均分子量為約500,000至約1,000,000。
    [14] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該核心對外殼之重量比為約1：0.5至約1：5。
    [15] 如申請專利範圍第14項之固態控釋劑量型，其中該核心對外殼之重量比為約1：0.6至約1：1.5。
    [16] 如申請專利範圍第15項之固態控釋劑量型，其中該核心對外殼之重量比為約1：0.8至約1：1.2。
    [17] 如申請專利範圍第4項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥對聚環氧乙烷的重量比為約1：0.5至約1：100。
    [18] 如申請專利範圍第17項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥對聚環氧乙烷的重量比為約1：1至約1：10。
    [19] 如申請專利範圍第18項之固態控釋劑量型，其中該第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥對聚環氧乙烷的重量比為約1：1.5至約1：4。
    [20] 如申請專利範圍第5項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥對聚環氧乙烷的重量比為約1：2至約1：200。
    [21] 如申請專利範圍第20項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥對聚環氧乙烷的重量比為約1：5至約1：50。
    [22] 如申請專利範圍第21項之固態控釋劑量型，其中該第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥對聚環氧乙烷的重量比為約1：12至約1：25。
    [23] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該第一部分中之類鴉片鎮痛藥與第二部分中之類鴉片鎮痛藥相同。
    [24] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該第一部分中之類鴉片鎮痛藥與第二部分中之類鴉片鎮痛藥不同。
    [25] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該核心中之類鴉片鎮痛藥對外殼中之類鴉片鎮痛藥的比例為約1：1至約10：1。
    [26] 如申請專利範圍第25項之固態控釋劑量型，其中該核心中之類鴉片鎮痛藥對外殼中之類鴉片鎮痛藥的比例為約2：1至約8：1。
    [27] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該核心中之類鴉片鎮痛藥對外殼中之類鴉片鎮痛藥的比例為約2：1至約5：1。
    [28] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥係選自下列群組：阿芬太尼(alfentanil)、丙烯普魯汀(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、胺苄哌替啶(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、氫可酮脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎醯胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、氫可酮可待因(dihydrocodeine)、氫可酮嗎啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、乙庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、氫可酮埃托啡(dihydroetorphine)、芬太尼(fentanyl)及衍生物、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、羥甲左嗎喃(levorphanol)、左芬嗎烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、麥托朋(metopon)、嗎啡(morphine)、麥羅啡(myrophine)、罌粟鹼(narceine)、菸鹼醯嗎啡(nicomorphine)、(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、納布芬(nalbuphene)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片(opium)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、類鴉片全鹼(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、非那多栓(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、苯唑星(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普非他嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、異丙哌替啶(properidine)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、(tilidine)、曲馬多(tramadol)、彼等之藥學上可接受之鹽、彼等之水合物、彼等之溶劑化物、及彼等之混合物。
    [29] 如申請專利範圍第28項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥係選自如下群組：可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、曲馬多(tramadol)、彼等之藥學上可接受之鹽、彼等之水合物、彼等之溶劑化物、及彼等之混合物。
    [30] 如申請專利範圍第29項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥係選自如下群組：氫可酮(hydrocodone)、其藥學上可接受之鹽、其水合物、其溶劑化物、及彼等之混合物。
    [31] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥為二酒石酸氫可酮(hydrocodone bitartrate)。
    [32] 如申請專利範圍第31項之固態控釋劑量型，其中該劑量型中之二酒石酸氫可酮(hydrocodone bitartrate)之總量為約0.5毫克至約1250毫克。
    [33] 如申請專利範圍第31項之固態控釋劑量型，其中該劑量型中之二酒石酸氫可酮(hydrocodone bitartrate)之總量為約2毫克至約200毫克。
    [34] 如申請專利範圍第31項之固態控釋劑量型，其中該劑量型中之二酒石酸氫可酮(hydrocodone bitartrate)之總量為約16毫克至約120毫克。
    [35] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出10%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [36] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至24小時之間與經過的時間成比例地釋出5%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [37] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至18小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [38] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至12小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [39] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在12至24小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [40] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在12至18小時之間與經過的時間成比例地釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [41] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至18小時之間與經過的時間成比例地釋出10%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [42] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至12小時之間與經過的時間成比例地釋出10%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [43] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在12至24小時之間與經過的時間成比例地釋出10%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [44] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在12至18小時之間與經過的時間成比例地釋出10%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [45] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至18小時之間與經過的時間成比例地釋出5%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [46] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在8至12小時之間與經過的時間成比例地釋出5%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [47] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在12至24小時之間與經過的時間成比例地釋出5%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [48] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中在12至18小時之間與經過的時間成比例地釋出5%以內的類鴉片鎮痛藥。
    [49] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在2小時之釋出量少於約25%。
    [50] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在4小時之釋出量為約10%至約30%。
    [51] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在8小時之釋出量為約20%至約60%。
    [52] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在12小時之釋出量為約40%至約90%。
    [53] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在18小時之釋出量大於約70%。
    [54] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在2小時之釋出量少於約20%。
    [55] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在4小時之釋出量為約10%至約20%。
    [56] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在8小時之釋出量為約20%至約40%。
    [57] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在12小時之釋出量為約40%至約65%。
    [58] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在18小時之釋出量大於約80%。
    [59] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在2小時之釋出量少於約15%。
    [60] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在4小時之釋出量為約20%至約30%。
    [61] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在8小時之釋出量為約45%至約60%。
    [62] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在12小時之釋出量為約70%至約90%。
    [63] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該類鴉片鎮痛藥在18小時之釋出量大於約90%。
    [64] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點溫度下固化至少1分鐘。
    [65] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點溫度下固化至少5分鐘。
    [66] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點溫度下固化至少15分鐘。
    [67] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點溫度下固化約1分鐘至約48小時。
    [68] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點溫度下固化約5分鐘至約24小時。
    [69] 如申請專利範圍第6項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少為聚環氧乙烷之軟化點溫度下固化約15分鐘至約1小時。
    [70] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約60℃之溫度下固化。
    [71] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約65℃之溫度下固化。
    [72] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約70℃之溫度下固化。
    [73] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約75℃之溫度下固化。
    [74] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約72℃之溫度下固化。
    [75] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約60℃至約90℃之溫度下固化。
    [76] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約65℃至約85℃之溫度下固化。
    [77] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約70℃至約80℃之溫度下固化。
    [78] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約75℃至約80℃之溫度下固化。
    [79] 如申請專利範圍第64至69項中任一項之固態控釋劑量型，其中該劑量型係在至少約70℃至約75℃之溫度下固化。
    [80] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該核心和外殼為視覺上不可區別的。
    [81] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該核心和外殼之CIE L ＊ A ＊ B ＊值係在彼此之10%內。
    [82] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約60%。
    [83] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過被壓平前之劑量型厚度的約50%。
    [84] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過被壓平前之劑量型厚度的約40%。
    [85] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過被壓平前之劑量型厚度的約30%。
    [86] 如申請專利範圍第1項之固態控釋劑量型，其中該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過被壓平前之劑量型厚度的約20%。
    [87] 如申請專利範圍第82至86項中任一項之固態控釋劑量型，其中在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之類鴉片鎮痛藥的量與從未壓平之劑量型所釋出之類鴉片鎮痛藥的量相比偏離不超過約20%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [88] 如申請專利範圍第82至86項中任一項之固態控釋劑量型，其中在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之類鴉片鎮痛藥的量與從未壓平之劑量型所釋出之類鴉片鎮痛藥的量相比偏離不超過約15%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [89] 如申請專利範圍第82至86項中任一項之固態控釋劑量型，其中在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之類鴉片鎮痛藥的量與從未壓平之劑量型所釋出之類鴉片鎮痛藥的量相比偏離不超過約10%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [90] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後提供之氫可酮(hydrocodone)的C24/Cmax比為約0.55至約1.0。
    [91] 如申請專利範圍第90項之固態控釋劑量型，其中該C24/Cmax比為約0.55至約0.85。
    [92] 如申請專利範圍第90項之固態控釋劑量型，其中該C24/Cmax比為約0.55至約0.75。
    [93] 如申請專利範圍第90項之固態控釋劑量型，其中該C24/Cmax比為約0.60至約0.70。
    [94] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後提供之氫可酮(hydrocodone)的Tmax(小時)為約4至約20小時。
    [95] 如申請專利範圍第94項之固態控釋劑量型，其中該Tmax(小時)為約6至約12小時。
    [96] 如申請專利範圍第94項之固態控釋劑量型，其中該Tmax(小時)為約8至約10小時。
    [97] 如申請專利範圍第94項之固態控釋劑量型，其中該Tmax(小時)為約4至約10小時。
    [98] 如申請專利範圍第94項之固態控釋劑量型，其中該Tmax(小時)為約8至約14小時。
    [99] 如申請專利範圍第94項之固態控釋劑量型，其中該劑量型在投服後之Tmax(小時)為約14至約20小時。
    [100] 如申請專利範圍第90至99項中任一項之固態控釋劑量型，其中該投服係第一次投服予健康個體。
    [101] 如申請專利範圍第90至99項中任一項之固態控釋劑量型，其中該投服係第一次投服予健康個體群。
    [102] 如申請專利範圍第90至99項中任一項之固態控釋劑量型，其中該投服為對健康個體穩態投服。
    [103] 如申請專利範圍第90至99項中任一項之固態控釋劑量型，其中該投服為對健康個體群穩態投服。
    [104] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其含有約20毫克之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽。
    [105] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其含有約120毫克之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽。
    [106] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後，每20毫克包含在劑量型中之氫可酮(hydrocodone)提供約250至400之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)。
    [107] 如申請專利範圍第104項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約250至約400、約275至約350、約300至約330、或約280至約320之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)。
    [108] 如申請專利範圍第105項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約1500至約2400、約1700至約2200、約1800至約2100、或約1900至約2100之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)。
    [109] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後，每20毫克包含在劑量型中之氫可酮(hydrocodone)提供約10至約30之平均Cmax(毫微克/毫升)。
    [110] 如申請專利範圍第104項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約10至約30、約12至約25、約14至約18、或約12至約17之平均Cmax(毫微克/毫升)。
    [111] 如申請專利範圍第105項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約60至約180、約100至約160、約110至約150、或約100至約140之平均Cmax(毫微克/毫升)。
    [112] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約10至約20、約12至約18、約13至約17、或約14至約16之平均Tmax(小時)。
    [113] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約5至約10、約6至約9、約7或約8之平均T1/2(小時)。
    [114] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其在投服後提供約0.01至約0.2、約0.1至約0.18、約0.3至約0.17、或約0.06至約0.15之平均Tlag(小時)。
    [115] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中該平均C24/Cmax比為約0.2至約0.8、約0.3至約0.7、或約0.4至約0.6。
    [116] 如申請專利範圍第106至115項中任一項之固態控釋劑量型，其中該投服係在禁食狀態。
    [117] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中在餵食狀態投服後之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)高於在禁食狀態投服後之平均AUC(毫微克＊小時/毫升)，但高出的量低於20%、低於16%、或低於12%。
    [118] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中在餵食狀態投服後之平均Cmax(毫微克/毫升)高於在禁食狀態投服後之Cmax，但高出的量低於80%、低於70%、或低於60%。
    [119] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中在餵食狀態投服後之平均Tmax(小時)係在禁食狀態投服後之Tmax(小時)的25%之內、20%之內、或15%之內。
    [120] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中在餵食狀態投服後之平均T1/2(小時)係在禁食狀態投服後之T1/2(小時)的8%之內、5%之內、或2%之內。
    [121] 如申請專利範圍第30項之固態控釋劑量型，其中在餵食狀態投藥後之平均Tlag(小時)高於在禁食狀態投藥後之Tlag，但高出的量低於150%、低於125%、或低於100%。
    [122] 一種固態控釋劑量型，其包含：核心，其包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分類鴉片鎮痛藥；及外殼，其包封該核心且包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分類鴉片鎮痛藥。
    [123] 一種固態控釋劑量型，其包含：經壓製核心，其包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分類鴉片鎮痛藥；及壓製塗層，其包封該核心且包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分類鴉片鎮痛藥。
    [124] 一種固態控釋劑量型，其包含：核心，其包含分散在第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥；及外殼，其包封該核心且包含分散在第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量係少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約40%至約90%；及在18小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量超過約70%。
    [125] 一種固態控釋劑量型，其包含：治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽，以及控釋賦形劑，其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的氫可酮(hydrocodone)或其鹽；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量相比偏離不超過約20%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [126] 一種固態控釋劑量型，其包含：治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽，以及控釋賦形劑；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量係少於約25%.在4小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量為約40%至約90%；且在18小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量超過約70%；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；及在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量相比偏離不超過約20%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [127] 一種固態控釋劑量型，其包含：分散在控釋賦形劑中之治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽；其中該劑量型之內部60%含有至少80%之氫可酮(hydrocodone)或其鹽；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的氫可酮(hydrocodone)或其鹽。
    [128] 如申請專利範圍第127項之固態控釋劑量型，其中該劑量型之內部50%含有至少80%之氫可酮(hydrocodone)或其鹽。
    [129] 一種治療需要的個體之疼痛的方法，其包含投服該個體如申請專利範圍第1至128項中任一項之固態控釋劑量型。
    [130] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥的核心；及以包含分散在第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥的外殼包封該核心；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的類鴉片鎮痛藥的量。
    [131] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分類鴉片鎮痛藥的核心；及以包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分類鴉片鎮痛藥的外殼包封該核心。
    [132] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在包含聚環氧乙烷之第一基質材料中的第一部分類鴉片鎮痛藥的經壓製核心；及以包含分散在包含聚環氧乙烷之第二基質材料中的第二部分類鴉片鎮痛藥的壓製塗層塗覆該核心以將該核心包封。
    [133] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：製備包含分散在第一基質材料中之第一部分類鴉片鎮痛藥的核心；及以包含分散在第二基質材料中之第二部分類鴉片鎮痛藥的外殼覆蓋該核心以將該核心包封；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量係少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量為約40%至約90%；且在18小時內從該劑量型釋出之類鴉片鎮痛藥的量超過約70%。
    [134] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：將治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽與控釋賦形劑組合；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的氫可酮(hydrocodone)或其鹽；且該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量相比偏離不超過約20%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [135] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：將治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽與控釋賦形劑組合；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在2小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量係少於約25%；在4小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量為約10%至約30%；在8小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量為約20%至約60%；在12小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量為約40%至約90%；且在18小時內從該劑量型釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽的量超過約70%；該劑量型可在不破裂下被壓平，其中該劑量型在壓平後之厚度不超過壓平前之劑量型厚度的約20%；且在USP裝置1(籃法)中藉由活體外溶離試驗測量時，在0.5小時從壓平後之劑量型中釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量與從未壓平之劑量型所釋出之氫可酮(hydrocodone)或其鹽之量相比偏離不超過約20%點，該溶離試驗係在37℃，100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中進行。
    [136] 一種製備固態控釋劑量型之方法，其包含：將治療上有效量之氫可酮(hydrocodone)或其藥學上可接受之鹽分散在控釋賦形劑中；其中該劑量型之內部60%含有至少80%之氫可酮(hydrocodone)或其鹽；其中在USP裝置1(籃法)中，在37℃、100 rpm下，於900毫升不含酶之模擬胃液(SGF)中藉由活體外溶離試驗測量時，在8至24小時之間與經過的時間成比例地從該劑量型釋出20%以內的氫可酮(hydrocodone)或其鹽。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI538699B|2016-06-21|抗破壞性包封的控釋劑量型
    CN104856967A|2015-08-26|包覆的抗篡改控制释放剂型
    OA16458A|2015-10-15|Encased tamper resistant controlled release dosage forms.
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    MX2013007465A|2017-05-02|
    GT201300166A|2014-12-30|
    NI201300054A|2014-01-20|
    EP2826469A1|2015-01-21|
    UA114887C2|2017-08-28|
    RS56344B1|2017-12-29|
    JP2014500304A|2014-01-09|
    US20160243108A1|2016-08-25|
    US9393206B2|2016-07-19|
    DK2826467T3|2017-10-16|
    US20140010875A1|2014-01-09|
    AU2017208386B2|2019-09-19|
    KR101572336B1|2015-11-26|
    CA2991216A1|2012-06-28|
    US20160243110A1|2016-08-25|
    SA114350710B1|2017-03-22|
    HRP20171366T1|2017-11-03|
    CR20130544A|2014-05-02|
    PT2826467T|2017-10-25|
    NZ613079A|2015-08-28|
    EP2826468A1|2015-01-21|
    US20210251907A1|2021-08-19|
    US20140011832A1|2014-01-09|
    PH12015501410A1|2015-09-07|
    EA201300747A1|2013-12-30|
    JP2016094395A|2016-05-26|
    EP2826467A1|2015-01-21|
    TWI538699B|2016-06-21|
    CA2991217A1|2012-06-28|
    CA2822790A1|2012-06-28|
    TW201611828A|2016-04-01|
    EP2826467B1|2017-08-02|
    CA2991216C|2020-04-28|
    NZ708728A|2017-06-30|
    US9861584B2|2018-01-09|
    HK1204763A1|2015-12-04|
    CL2015001891A1|2015-10-23|
    AP3815A|2016-09-30|
    AU2011346757A1|2013-05-02|
    WO2012085656A3|2012-11-22|
    SI2826467T1|2017-10-30|
    HK1204560A1|2015-11-27|
    CL2014001450A1|2014-11-21|
    AU2015246094B2|2017-08-31|
    AR084575A1|2013-05-29|
    SA4023B1|2015-05-19|
    JP5911509B2|2016-04-27|
    ES2643291T3|2017-11-22|
    KR20130097807A|2013-09-03|
    AP2013006907A0|2013-06-30|
    AP2016009016A0|2016-01-31|
    CN103370058A|2013-10-23|
    PE20181177A1|2018-07-20|
    MY166034A|2018-05-21|
    ECSP13012760A|2013-09-30|
    PH12015501410B1|2015-09-07|
    US9750703B2|2017-09-05|
    CO6731103A2|2013-08-15|
    US8808740B2|2014-08-19|
    SG10201510564PA|2016-01-28|
    DOP2017000190A|2017-09-15|
    PL2826467T3|2018-01-31|
    US20180028450A1|2018-02-01|
    US9744136B2|2017-08-29|
    ME02874B|2018-04-20|
    CL2013001781A1|2014-04-25|
    AU2011346757B2|2015-08-20|
    HUE034955T2|2018-03-28|
    US9572779B2|2017-02-21|
    IL226811A|2019-02-28|
    HK1204561A1|2015-11-27|
    LT2826467T|2017-09-25|
    EA032906B1|2019-08-30|
    US20200121608A1|2020-04-23|
    US20160158158A1|2016-06-09|
    TN2013000264A1|2014-11-10|
    KR101647267B1|2016-08-09|
    PE20141132A1|2014-09-19|
    EP2654734A2|2013-10-30|
    AU2015246094A1|2015-11-05|
    CY1119312T1|2018-02-14|
    KR20150050596A|2015-05-08|
    CA2991217C|2020-06-09|
    AU2017208386A1|2017-08-17|
    JP6232025B2|2017-11-15|
    CA2822790C|2018-11-20|
    WO2012085656A2|2012-06-28|
    US20120164220A1|2012-06-28|
    MX367010B|2019-08-02|
    SG191288A1|2013-07-31|
    DOP2013000140A|2013-08-15|
    PH12015501411A1|2015-09-14|
    US9872837B2|2018-01-23|
    CL2014002754A1|2015-01-30|
    US10966932B2|2021-04-06|
    PH12015501411B1|2015-09-14|
    US20160243109A1|2016-08-25|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US3096248A|1959-04-06|1963-07-02|Rexall Drug & Chemical Company|Method of making an encapsulated tablet|
    US3065143A|1960-04-19|1962-11-20|Richardson Merrell Inc|Sustained release tablet|
    US3173876A|1960-05-27|1965-03-16|John C Zobrist|Cleaning methods and compositions|
    NL271831A|1960-11-29||||
    US3149038A|1961-09-05|1964-09-15|Dow Chemical Co|Thin film coating for tablets and the like and method of coating|
    US3260646A|1962-10-19|1966-07-12|Ferring Ab|Medication with mechanism to prevent overdosage|
    US3276586A|1963-08-30|1966-10-04|Rosaen Filter Co|Indicating means for fluid filters|
    US3400197A|1965-01-26|1968-09-03|Robins Co Inc A H|Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules|
    NL6714885A|1967-11-02|1969-05-06|||
    US3541006A|1968-07-03|1970-11-17|Amicon Corp|Ultrafiltration process|
    US3541005A|1969-02-05|1970-11-17|Amicon Corp|Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions|
    US3879555A|1970-11-16|1975-04-22|Bristol Myers Co|Method of treating drug addicts|
    US3980766A|1973-08-13|1976-09-14|West Laboratories, Inc.|Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction|
    GB1405088A|1971-06-03|1975-09-03|Mundipharma Ag|Slow release formulation|
    US3965256A|1972-05-16|1976-06-22|Synergistics|Slow release pharmaceutical compositions|
    US3845770A|1972-06-05|1974-11-05|Alza Corp|Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent|
    US3916889A|1973-09-28|1975-11-04|Sandoz Ag|Patient ventilator apparatus|
    GB1478759A|1974-11-18|1977-07-06|Alza Corp|Process for forming outlet passageways in pills using a laser|
    US4063064A|1976-02-23|1977-12-13|Coherent Radiation|Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam|
    DE2530563C2|1975-07-09|1986-07-24|Bayer Ag, 5090 Leverkusen|Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential|
    US4077407A|1975-11-24|1978-03-07|Alza Corporation|Osmotic devices having composite walls|
    US4175119A|1978-01-11|1979-11-20|Porter Garry L|Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs|
    NO154582C|1978-10-20|1986-11-05|Ferrosan Ab|Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.|
    US4285987A|1978-10-23|1981-08-25|Alza Corporation|Process for manufacturing device with dispersion zone|
    US4200098A|1978-10-23|1980-04-29|Alza Corporation|Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent|
    US4293539A|1979-09-12|1981-10-06|Eli Lilly And Company|Controlled release formulations and method of treatment|
    IE49324B1|1979-12-19|1985-09-18|Euro Celtique Sa|Controlled release compositions|
    US4457933A|1980-01-24|1984-07-03|Bristol-Myers Company|Prevention of analgesic abuse|
    US4424205A|1982-03-18|1984-01-03|The Procter & Gamble Company|Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity|
    US4389393B1|1982-03-26|1985-10-22|||
    US4443428A|1982-06-21|1984-04-17|Euroceltique, S.A.|Extended action controlled release compositions|
    IL70071A|1982-11-01|1987-12-31|Merrell Dow Pharma|Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient|
    US4459278A|1983-03-07|1984-07-10|Clear Lake Development Group|Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics|
    US4612008A|1983-05-11|1986-09-16|Alza Corporation|Osmotic device with dual thermodynamic activity|
    US4765989A|1983-05-11|1988-08-23|Alza Corporation|Osmotic device for administering certain drugs|
    US4599342A|1984-01-16|1986-07-08|The Procter & Gamble Company|Pharmaceutical products providing enhanced analgesia|
    US4681897A|1984-01-16|1987-07-21|The Procter & Gamble Company|Pharmaceutical products providing enhanced analgesia|
    US4629623A|1984-06-11|1986-12-16|Biomatrix, Inc.|Hyaluronate-poly compositions and cosmetic formulations thereof|
    US4588580B2|1984-07-23|1999-02-16|Alaz Corp|Transdermal administration of fentanyl and device therefor|
    US4610870A|1984-10-05|1986-09-09|E. R. Squibb & Sons, Inc.|Controlled release formulation|
    US4806341A|1985-02-25|1989-02-21|Rutgers, The State University Of New Jersey|Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration|
    US4666705A|1985-06-03|1987-05-19|E. R. Squibb & Sons, Inc.|Controlled release formulation|
    US4764378A|1986-02-10|1988-08-16|Zetachron, Inc.|Buccal drug dosage form|
    EP0249347B1|1986-06-10|1994-06-29|Euroceltique S.A.|Controlled release dihydrocodeine composition|
    US4785000A|1986-06-18|1988-11-15|The Rockefeller University|Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough|
    US4769372A|1986-06-18|1988-09-06|The Rockefeller University|Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough|
    US4970075A|1986-07-18|1990-11-13|Euroceltique, S.A.|Controlled release bases for pharmaceuticals|
    US4861598A|1986-07-18|1989-08-29|Euroceltique, S.A.|Controlled release bases for pharmaceuticals|
    GB8626098D0|1986-10-31|1986-12-03|Euro Celtique Sa|Controlled release hydromorphone composition|
    GB8705083D0|1987-03-04|1987-04-08|Euro Celtique Sa|Spheroids|
    GB8727504D0|1987-11-24|1987-12-23|Glaxo Group Ltd|Chemical compositions|
    DE3812567A1|1988-04-15|1989-10-26|Basf Ag|Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen|
    FI894611A|1988-09-30|1990-03-31|May & Baker Ltd|Granulaera farmaceutiska preparat.|
    US4939149A|1988-10-24|1990-07-03|The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services|Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization|
    US5026556A|1988-11-10|1991-06-25|Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.|Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives|
    US5403868A|1988-12-23|1995-04-04|Sandoz Ltd.|Capsaicin derivatives|
    US5202128A|1989-01-06|1993-04-13|F. H. Faulding & Co. Limited|Sustained release pharmaceutical composition|
    US5330766A|1989-01-06|1994-07-19|F. H. Faulding & Co. Limited|Sustained release pharmaceutical composition|
    US5114942A|1989-03-31|1992-05-19|Yale University|Treating habit disorders|
    US5059600A|1989-03-31|1991-10-22|Yale University|Treating habit disorders|
    US4992277A|1989-08-25|1991-02-12|Schering Corporation|Immediate release diltiazem formulation|
    US5169645A|1989-10-31|1992-12-08|Duquesne University Of The Holy Ghost|Directly compressible granules having improved flow properties|
    US5232685A|1989-11-03|1993-08-03|Schering Aktiengesellschaft|Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content|
    GB8926612D0|1989-11-24|1990-01-17|Erba Farmitalia|Pharmaceutical compositions|
    US5240711A|1989-11-29|1993-08-31|Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg|Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine|
    IT1237904B|1989-12-14|1993-06-18|Ubaldo Conte|Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive|
    DK0484543T3|1990-04-24|1996-01-22|Teijin Ltd|Plaster|
    FR2661324B1|1990-04-25|1994-09-16|Didier Bernardin|Presentoir d'objets en file.|
    US5069909A|1990-06-20|1991-12-03|Cygnus Therapeutic Systems|Transdermal administration of buprenorphine|
    US5246698A|1990-07-09|1993-09-21|Biomatrix, Inc.|Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use|
    US5113585A|1990-09-28|1992-05-19|The Gillette Company|Shaving system|
    US5300302A|1990-10-04|1994-04-05|Nestec S.A.|Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package|
    FR2669336B1|1990-11-20|1993-01-22|Adir|Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.|
    US5273758A|1991-03-18|1993-12-28|Sandoz Ltd.|Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms|
    US5149538A|1991-06-14|1992-09-22|Warner-Lambert Company|Misuse-resistive transdermal opioid dosage form|
    US5215758A|1991-09-11|1993-06-01|Euroceltique, S.A.|Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals|
    AU2679892A|1991-09-18|1993-04-27|Agp Surface Control Systems, Inc.|One coat protective system for a surface|
    US5593694A|1991-10-04|1997-01-14|Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.|Sustained release tablet|
    ES2106818T3|1991-10-30|1997-11-16|Glaxo Group Ltd|Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina.|
    US5266331A|1991-11-27|1993-11-30|Euroceltique, S.A.|Controlled release oxycodone compositions|
    US5656295A|1991-11-27|1997-08-12|Euro-Celtique, S.A.|Controlled release oxycodone compositions|
    US5407686A|1991-11-27|1995-04-18|Sidmak Laboratories, Inc.|Sustained release composition for oral administration of active ingredient|
    US5472712A|1991-12-24|1995-12-05|Euroceltique, S.A.|Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose|
    US5968551A|1991-12-24|1999-10-19|Purdue Pharma L.P.|Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect|
    US5958459A|1991-12-24|1999-09-28|Purdue Pharma L.P.|Opioid formulations having extended controlled released|
    US5681585A|1991-12-24|1997-10-28|Euro-Celtique, S.A.|Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer|
    US5273760A|1991-12-24|1993-12-28|Euroceltigue, S.A.|Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer|
    US5286493A|1992-01-27|1994-02-15|Euroceltique, S.A.|Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating|
    US5580578A|1992-01-27|1996-12-03|Euro-Celtique, S.A.|Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers|
    AU658271B2|1992-03-26|1995-04-06|Tanabe Seiyaku Co., Ltd.|Butadiene derivatives and process for preparing the same|
    PT647137E|1992-06-22|2008-11-24|Univ California|Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização|
    US5232934A|1992-07-17|1993-08-03|Warner-Lambert Co.|Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction|
    US5324351A|1992-08-13|1994-06-28|Euroceltique|Aqueous dispersions of zein and preparation thereof|
    WO1994006414A1|1992-09-18|1994-03-31|Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.|Sustained-release hydrogel preparation|
    US5472943A|1992-09-21|1995-12-05|Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University,|Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists|
    IT1256393B|1992-11-17|1995-12-04|Inverni Della Beffa Spa|Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi|
    US5604260A|1992-12-11|1997-02-18|Merck Frosst Canada Inc.|5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2|
    US5321012A|1993-01-28|1994-06-14|Virginia Commonwealth University Medical College|Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance|
    CA2115792C|1993-03-05|2005-11-01|David J. Mayer|Method for the treatment of pain|
    US5409944A|1993-03-12|1995-04-25|Merck Frosst Canada, Inc.|Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase|
    US5891471A|1993-11-23|1999-04-06|Euro-Celtique, S.A.|Pharmaceutical multiparticulates|
    KR100354702B1|1993-11-23|2002-12-28|유로-셀티크 소시에떼 아노뉨|약학조성물의제조방법및서방형조성물|
    US5474995A|1993-06-24|1995-12-12|Merck Frosst Canada, Inc.|Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors|
    IL110014A|1993-07-01|1999-11-30|Euro Celtique Sa|Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics|
    US5879705A|1993-07-27|1999-03-09|Euro-Celtique S.A.|Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions|
    US5567439A|1994-06-14|1996-10-22|Fuisz Technologies Ltd.|Delivery of controlled-release systems|
    EP1442745A1|1993-10-07|2004-08-04|Euro-Celtique|Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect|
    US5436265A|1993-11-12|1995-07-25|Merck Frosst Canada, Inc.|1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents|
    US5500227A|1993-11-23|1996-03-19|Euro-Celtique, S.A.|Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating|
    US5843480A|1994-03-14|1998-12-01|Euro-Celtique, S.A.|Controlled release diamorphine formulation|
    US5478577A|1993-11-23|1995-12-26|Euroceltique, S.A.|Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level|
    US6210714B1|1993-11-23|2001-04-03|Euro-Celtique S.A.|Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating|
    US5679650A|1993-11-24|1997-10-21|Fukunaga; Atsuo F.|Pharmaceutical compositions including mixtures of an adenosine compound and a catecholamine|
    GB9401894D0|1994-02-01|1994-03-30|Rhone Poulenc Rorer Ltd|New compositions of matter|
    US5411745A|1994-05-25|1995-05-02|Euro-Celtique, S.A.|Powder-layered morphine sulfate formulations|
    US5460826A|1994-06-27|1995-10-24|Alza Corporation|Morphine therapy|
    US5529787A|1994-07-07|1996-06-25|Alza Corporation|Hydromorphone therapy|
    US5914131A|1994-07-07|1999-06-22|Alza Corporation|Hydromorphone therapy|
    US5616601A|1994-07-28|1997-04-01|Gd Searle & Co|1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation|
    EP0783343A4|1994-08-22|1999-02-03|Iomed Inc|DEVICE FOR ADMINISTRATING MEDICINES WITH A HYDRATING AGENT|
    US5521213A|1994-08-29|1996-05-28|Merck Frosst Canada, Inc.|Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2|
    US6491945B1|1994-09-16|2002-12-10|Alza Corporation|Hydrocodone therapy|
    US5593994A|1994-09-29|1997-01-14|The Dupont Merck Pharmaceutical Company|Prostaglandin synthase inhibitors|
    US5965161A|1994-11-04|1999-10-12|Euro-Celtique, S.A.|Extruded multi-particulates|
    IL139728A|1995-01-09|2003-06-24|Penwest Pharmaceuticals Compan|Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient|
    US5552422A|1995-01-11|1996-09-03|Merck Frosst Canada, Inc.|Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents|
    US5676972A|1995-02-16|1997-10-14|The University Of Akron|Time-release delivery matrix composition and corresponding controlled-release compositions|
    US5945125A|1995-02-28|1999-08-31|Temple University|Controlled release tablet|
    US5695781A|1995-03-01|1997-12-09|Hallmark Pharmaceuticals, Inc.|Sustained release formulation containing three different types of polymers|
    US6348469B1|1995-04-14|2002-02-19|Pharma Pass Llc|Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide|
    US5686106A|1995-05-17|1997-11-11|The Procter & Gamble Company|Pharmaceutical dosage form for colonic delivery|
    US5604253A|1995-05-22|1997-02-18|Merck Frosst Canada, Inc.|N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors|
    US5639780A|1995-05-22|1997-06-17|Merck Frosst Canada, Inc.|N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors|
    US5510368A|1995-05-22|1996-04-23|Merck Frosst Canada, Inc.|N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs|
    US5762963A|1995-06-07|1998-06-09|Emory University|Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids|
    US5811388A|1995-06-07|1998-09-22|Cibus Pharmaceutical, Inc.|Delivery of drugs to the lower GI tract|
    US5654005A|1995-06-07|1997-08-05|Andrx Pharmaceuticals, Inc.|Controlled release formulation having a preformed passageway|
    US5811126A|1995-10-02|1998-09-22|Euro-Celtique, S.A.|Controlled release matrix for pharmaceuticals|
    US5773031A|1996-02-27|1998-06-30|L. Perrigo Company|Acetaminophen sustained-release formulation|
    EP0914097B1|1996-03-12|2002-01-16|Alza Corporation|Composition and dosage form comprising opioid antagonist|
    US5766623A|1996-03-25|1998-06-16|State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University|Compactable self-sealing drug delivery agents|
    WO1997037689A2|1996-04-10|1997-10-16|Warner-Lambert Company|Denaturants for sympathomimetic amine salts|
    AU3404997A|1996-05-31|1998-01-05|Euro-Celtique S.A.|Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect|
    US6440464B1|1996-06-10|2002-08-27|Viva Life Science|Nutritive composition for cardiovascular health containing fish oil, garlic, rutin, capsaicin, selenium, vitamins and juice concentrates|
    WO1997049384A1|1996-06-26|1997-12-31|Board Of Regents, The University Of Texas System|Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation|
    US6919373B1|1996-11-12|2005-07-19|Alza Corporation|Methods and devices for providing prolonged drug therapy|
    US5788987A|1997-01-29|1998-08-04|Poli Industria Chimica Spa|Methods for treating early morning pathologies|
    US5837379A|1997-01-31|1998-11-17|Andrx Pharmaceuticals, Inc.|Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core|
    US5948787A|1997-02-28|1999-09-07|Alza Corporation|Compositions containing opiate analgesics|
    US6120751A|1997-03-21|2000-09-19|Imarx Pharmaceutical Corp.|Charged lipids and uses for the same|
    US6124282A|1997-05-22|2000-09-26|Sellers; Edward M.|Drug formulations|
    WO1998053825A1|1997-05-27|1998-12-03|Algos Pharmaceutical Corporation|Analgesic drug composition containing a capsaicinoid and potentiator therefor|
    US6153621A|1997-06-23|2000-11-28|The University Of Kentucky Research Foundation|Combined antagonist compositions|
    PT1003476E|1997-08-11|2005-05-31|Alza Corp|Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica|
    RS49982B|1997-09-17|2008-09-29|Euro-Celtique S.A.,|Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor|
    US5891919A|1997-09-19|1999-04-06|Burlington Bio-Medical & Scientific Corp.|Denatonium capsaicinate and methods of producing the same|
    US6294194B1|1997-10-14|2001-09-25|Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.|Method for extraction and reaction using supercritical fluids|
    US6066339A|1997-10-17|2000-05-23|Elan Corporation, Plc|Oral morphine multiparticulate formulation|
    EP1035834B1|1997-12-05|2002-04-17|Alza Corporation|Osmotic dosage form comprising first and second coats|
    US6485748B1|1997-12-12|2002-11-26|Andrx Pharmaceuticals, Inc.|Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core|
    US20030059471A1|1997-12-15|2003-03-27|Compton Bruce Jon|Oral delivery formulation|
    US6375957B1|1997-12-22|2002-04-23|Euro-Celtique, S.A.|Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations|
    AU755790B2|1997-12-22|2002-12-19|Euro-Celtique S.A.|A method of preventing abuse of opioid dosage forms|
    CN1234362C|1997-12-22|2006-01-04|欧罗赛铁克股份有限公司|阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物|
    US6251430B1|1998-02-04|2001-06-26|Guohua Zhang|Water insoluble polymer based sustained release formulation|
    US6245357B1|1998-03-06|2001-06-12|Alza Corporation|Extended release dosage form|
    US6365185B1|1998-03-26|2002-04-02|University Of Cincinnati|Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system|
    US6372254B1|1998-04-02|2002-04-16|Impax Pharmaceuticals Inc.|Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration|
    US6541520B1|1998-08-05|2003-04-01|Brookhaven Science Associates|Treatment of addiction and addiction-related behavior|
    US8293277B2|1998-10-01|2012-10-23|Alkermes Pharma Ireland Limited|Controlled-release nanoparticulate compositions|
    US20080113025A1|1998-11-02|2008-05-15|Elan Pharma International Limited|Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone|
    EP1005863A1|1998-12-04|2000-06-07|Synthelabo|Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof|
    PE20001396A1|1999-01-18|2000-12-23|Gruenenthal Chemie|Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista|
    US20030170181A1|1999-04-06|2003-09-11|Midha Kamal K.|Method for preventing abuse of methylphenidate|
    US7056890B2|1999-06-14|2006-06-06|Vivus, Inc.|Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity|
    BE1012795A3|1999-07-23|2001-03-06|Barco Elbicon N V|Gebruik van optische golfgeleidertechnologie in een sorteerinrichting.|
    CA2379987A1|1999-07-29|2001-02-08|Roxane Laboratories, Inc.|Opioid sustained-released formulation|
    US6562375B1|1999-08-04|2003-05-13|Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd.|Stable pharmaceutical composition for oral use|
    WO2001013909A2|1999-08-25|2001-03-01|Cooper Barrett R|Compositions and methods for treating opiate intolerance|
    IL149352D0|1999-10-29|2002-11-10|Euro Celtique Sa|Controlled release hydrocodone formulations|
    AR031682A1|1999-11-19|2003-10-01|Reckitt Benckiser Helthcare Uk|Composiciones farmaceuticas|
    US6491949B2|2000-01-14|2002-12-10|Osmotica Corp.|Osmotic device within an osmotic device|
    US6352721B1|2000-01-14|2002-03-05|Osmotica Corp.|Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system|
    EP1251832B1|2000-02-04|2006-09-27|Depomed, Inc.|Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release|
    EP1299104B1|2000-02-08|2009-05-13|Euro-Celtique S.A.|Tamper-resistant oral opioid agonist formulations|
    US20010036943A1|2000-04-07|2001-11-01|Coe Jotham W.|Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines|
    US20020028240A1|2000-04-17|2002-03-07|Toyohiro Sawada|Timed-release compression-coated solid composition for oral administration|
    US6761895B2|2000-04-17|2004-07-13|Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.|Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof|
    US6955821B2|2000-04-28|2005-10-18|Adams Laboratories, Inc.|Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients|
    US6419954B1|2000-05-19|2002-07-16|Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.|Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents|
    US6488962B1|2000-06-20|2002-12-03|Depomed, Inc.|Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms|
    DE10046541A1|2000-09-19|2002-03-28|Knoll Ag|Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone|
    IL155637D0|2000-10-30|2003-11-23|Euro Celtique Sa|Controlled release hydrocodone formulations|
    US6559159B2|2001-02-01|2003-05-06|Research Triangle Institute|Kappa opioid receptor ligands|
    US6656882B2|2001-02-28|2003-12-02|Oms Investments, Inc.|Controlled release products and processes for the preparation thereof|
    US20030190360A1|2001-03-13|2003-10-09|Baichwal Anand R.|Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid and methods of treatment|
    US20020187192A1|2001-04-30|2002-12-12|Yatindra Joshi|Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential|
    CN1592609A|2001-05-11|2005-03-09|恩德制药公司|抗滥用阿片样物质剂型|
    US20030035839A1|2001-05-15|2003-02-20|Peirce Management, Llc|Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration|
    US20030064122A1|2001-05-23|2003-04-03|Endo Pharmaceuticals, Inc.|Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin|
    WO2003000485A1|2001-06-25|2003-01-03|Pharmacia Corporation|Method and device for producing compression coated tablets|
    WO2003002100A1|2001-06-26|2003-01-09|Farrell John J|Tamper-proof narcotic delivery system|
    US20030021841A1|2001-07-02|2003-01-30|Matharu Amol Singh|Pharmaceutical composition|
    BR0205722A|2001-07-06|2005-04-05|Penwest Pharmaceuticals Compan|Formulação de liberação prolongada e método para o tratamento de um paciente que sofre de dor|
    US7157103B2|2001-08-06|2007-01-02|Euro-Celtique S.A.|Pharmaceutical formulation containing irritant|
    US20150031718A1|2001-08-06|2015-01-29|Purdue Pharma L.P.|Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent|
    US20030044458A1|2001-08-06|2003-03-06|Curtis Wright|Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent|
    WO2003015531A2|2001-08-06|2003-02-27|Thomas Gruber|Pharmaceutical formulation containing dye|
    US7141250B2|2001-08-06|2006-11-28|Euro-Celtique S.A.|Pharmaceutical formulation containing bittering agent|
    US7332182B2|2001-08-06|2008-02-19|Purdue Pharma L.P.|Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant|
    US7144587B2|2001-08-06|2006-12-05|Euro-Celtique S.A.|Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent|
    US7842307B2|2001-08-06|2010-11-30|Purdue Pharma L.P.|Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent|
    US20030068375A1|2001-08-06|2003-04-10|Curtis Wright|Pharmaceutical formulation containing gelling agent|
    US20040126428A1|2001-11-02|2004-07-01|Lyn Hughes|Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent|
    US20030068276A1|2001-09-17|2003-04-10|Lyn Hughes|Dosage forms|
    US20030092724A1|2001-09-18|2003-05-15|Huaihung Kao|Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic|
    US20040253310A1|2001-09-21|2004-12-16|Gina Fischer|Morphine polymer release system|
    JP2005523876A|2001-09-26|2005-08-11|ペンウェストファーマシューティカルズカンパニー|乱用の可能性が低減したオピオイド製剤|
    JP2005035888A|2001-10-25|2005-02-10|Ta Stevia Co Ltd|アナフィラキシー型アレルギー症状改善物質およびその製造方法|
    US20030091630A1|2001-10-25|2003-05-15|Jenny Louie-Helm|Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data|
    US6723340B2|2001-10-25|2004-04-20|Depomed, Inc.|Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets|
    WO2003039561A1|2001-11-02|2003-05-15|Elan Corporation, Plc|Pharmaceutical composition|
    IL162459D0|2001-12-24|2005-11-20|Teva Pharma|Dosage form with a core table of active ingredientsheathed in a compressed annular body of powder o r granular material, and process and toolin|
    TW573259B|2001-12-28|2004-01-21|Admtek Inc|LIFM algorithm for security association database lookup in IPSec application|
    US8323692B2|2002-02-21|2012-12-04|Valeant International Bermuda|Controlled release dosage forms|
    FR2838647B1|2002-04-23|2006-02-17||Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant|
    US20060034872A1|2002-04-29|2006-02-16|Woolf Clifford J|Compositions and methods for preventing abuse of orally administered medications|
    US20050106249A1|2002-04-29|2005-05-19|Stephen Hwang|Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms|
    DE60325715D1|2002-04-29|2009-02-26|Alza Corp|Methoden und darreichungsformen zur kontrollierten freisetzung von oxykodon|
    US7157100B2|2002-06-04|2007-01-02|J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd.|Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system|
    US7776314B2|2002-06-17|2010-08-17|Grunenthal Gmbh|Abuse-proofed dosage system|
    JP4694207B2|2002-07-05|2011-06-08|コルジウムファーマシューティカル，インコーポレイテッド|オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物|
    EP1545468A4|2002-09-20|2007-06-20|Alpharma Inc|SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE|
    EP2422772A3|2002-09-20|2012-04-18|Alpharma, Inc.|Sequestering subunit and related compositions and methods|
    DE10250084A1|2002-10-25|2004-05-06|Grünenthal GmbH|Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform|
    US20050186139A1|2002-10-25|2005-08-25|Gruenenthal Gmbh|Abuse-proofed dosage form|
    US8487002B2|2002-10-25|2013-07-16|Paladin Labs Inc.|Controlled-release compositions|
    AU2003291103A1|2002-11-15|2004-06-15|Branded Products For The Future|Pharmaceutical composition|
    US20040110781A1|2002-12-05|2004-06-10|Harmon Troy M.|Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components|
    CA2510465A1|2002-12-18|2004-07-08|Pain Therapeutics|Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats|
    US7524515B2|2003-01-10|2009-04-28|Mutual Pharmaceuticals, Inc.|Pharmaceutical safety dosage forms|
    US7442387B2|2003-03-06|2008-10-28|Astellas Pharma Inc.|Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof|
    US8877241B2|2003-03-26|2014-11-04|Egalet Ltd.|Morphine controlled release system|
    CN102525993B|2003-04-24|2017-04-12|佳高泰克有限公司|具有限定内核几何形状的缓释片剂|
    US8906413B2|2003-05-12|2014-12-09|Supernus Pharmaceuticals, Inc.|Drug formulations having reduced abuse potential|
    US20040241234A1|2003-06-02|2004-12-02|Alpharma, Inc.|Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents|
    US20060165790A1|2003-06-27|2006-07-27|Malcolm Walden|Multiparticulates|
    DE10336400A1|2003-08-06|2005-03-24|Grünenthal GmbH|Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform|
    US8075872B2|2003-08-06|2011-12-13|Gruenenthal Gmbh|Abuse-proofed dosage form|
    PT1658054E|2003-08-06|2007-09-18|Gruenenthal Gmbh|''forma de dosagem que está salvaguardada de abuso''|
    US20070048228A1|2003-08-06|2007-03-01|Elisabeth Arkenau-Maric|Abuse-proofed dosage form|
    AP2006003585A0|2003-09-19|2006-04-30|Penwest Pharmaceuticals Co|Delayed release dosage forms.|
    MXPA06003101A|2003-09-19|2006-06-20|Penwest Pharmaceuticals Co|Formas de dosis cronoterapeuticas.|
    US20080031901A1|2004-09-24|2008-02-07|Abbott Laboratories|Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics|
    JP5563731B2|2003-09-26|2014-07-30|アルザ・コーポレーシヨン|オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤|
    WO2005046727A2|2003-11-12|2005-05-26|Ranbaxy Laboratories Limited|Ibuprofen-containing soft gelatin capsules|
    US7201920B2|2003-11-26|2007-04-10|Acura Pharmaceuticals, Inc.|Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms|
    US20080311191A1|2004-08-27|2008-12-18|Avinash Nangia|Multi-Layer Tablets and Bioadhesive Dosage Forms|
    AU2004296404A1|2003-12-09|2005-06-23|Spherics, Inc.|Bioadhesive polymers with catechol functionality|
    DE10361596A1|2003-12-24|2005-09-29|Grünenthal GmbH|Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform|
    US7867511B2|2004-01-23|2011-01-11|Travanti Pharma Inc.|Abuse potential reduction in abusable substance dosage form|
    TW200533391A|2004-03-25|2005-10-16|Sun Pharmaceutical Ind Ltd|Gastric retention drug delivery system|
    DE102004020220A1|2004-04-22|2005-11-10|Grünenthal GmbH|Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform|
    WO2005102286A1|2004-04-22|2005-11-03|Grünenthal GmbH|Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform|
    EP1604666A1|2004-06-08|2005-12-14|Euro-Celtique S.A.|Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
    DE102004032051A1|2004-07-01|2006-01-19|Grünenthal GmbH|Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform|
    AU2005259476B2|2004-07-01|2010-07-29|Gruenenthal Gmbh|Oral dosage form safeguarded against abuse|
    DE102004032049A1|2004-07-01|2006-01-19|Grünenthal GmbH|Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform|
    DE102004032103A1|2004-07-01|2006-01-19|Grünenthal GmbH|Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform|
    US20060018837A1|2004-07-26|2006-01-26|Victory Pharma, Inc.|Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse|
    GB2418854B|2004-08-31|2009-12-23|Euro Celtique Sa|Multiparticulates|
    DE102005005449A1|2005-02-04|2006-08-10|Grünenthal GmbH|Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform|
    DE102005005446A1|2005-02-04|2006-08-10|Grünenthal GmbH|Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung|
    WO2006099618A1|2005-03-16|2006-09-21|Dr. Reddy's Laboratories Ltd.|Delivery system for multiple drugs|
    US9149439B2|2005-03-21|2015-10-06|Sandoz Ag|Multi-particulate, modified-release composition|
    NZ565108A|2005-07-07|2011-10-28|Farnam Co Inc|Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs|
    US8652529B2|2005-11-10|2014-02-18|Flamel Technologies|Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form|
    US20100172989A1|2006-01-21|2010-07-08|Abbott Laboratories|Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction|
    JP5253381B2|2006-04-26|2013-07-31|スパーナスファーマシューティカルズインコーポレイテッド|シグモイド放出プロファイルを有するオキサカルバゼピンの制御放出製剤|
    ES2626632T3|2006-05-09|2017-07-25|Mallinckrodt Llc|Formas de dosificación sólidas de liberación modificada de orden cero|
    US9023400B2|2006-05-24|2015-05-05|Flamel Technologies|Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form|
    EP2032137A2|2006-06-23|2009-03-11|Elan Pharma International Limited|Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone|
    JP2009541360A|2006-06-23|2009-11-26|エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド|ナノ粒子状メロキシカムおよび制御放出ヒドロコドンを含む組成物|
    KR20090037930A|2006-07-11|2009-04-16|뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨.|조절 방출 제형|
    US8765178B2|2006-07-19|2014-07-01|Watson Laboratories, Inc.|Controlled release formulations and associated methods|
    AU2007275033A1|2006-07-21|2008-01-24|Lab International Srl|Hydrophobic abuse deterrent delivery system|
    US8703191B2|2006-07-25|2014-04-22|Intelgenx Corp.|Controlled-release pharmaceutical tablets|
    SA2709B1|2006-08-25|2011-07-20|بيورديو فارما إل. بي.|أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني|
    US9101544B2|2006-08-30|2015-08-11|Jagotec Ag|Controlled release nisoldipine compositions|
    EP2117518A2|2007-01-12|2009-11-18|Wyeth a Corporation of the State of Delaware|Tablet-in-tablet compositions|
    US20080176955A1|2007-01-16|2008-07-24|Victory Pharma, Inc.|Combined administration of benzonatate and guaifenesin|
    US8974825B2|2007-07-06|2015-03-10|Lupin Limited|Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery|
    US20090022798A1|2007-07-20|2009-01-22|Abbott Gmbh & Co. Kg|Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics|
    JP2011506319A|2007-12-06|2011-03-03|デュレクトコーポレーション|疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法|
    US8377453B2|2008-03-11|2013-02-19|Depomed, Inc.|Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic|
    US8372432B2|2008-03-11|2013-02-12|Depomed, Inc.|Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic|
    CA2750144C|2008-12-31|2016-10-25|Upsher-Smith Laboratories, Inc.|Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods|
    WO2010141505A1|2009-06-01|2010-12-09|Protect Pharmaceutical Corporation|Abuse-resistant delivery systems|
    US8547457B2|2009-06-22|2013-10-01|Empire Technology Development Llc|Camera flash mitigation|
    JP2012533586A|2009-07-22|2012-12-27|グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング|酸化安定化された不正使用防止剤形|
    ES2628886T3|2010-02-24|2017-08-04|Cima Labs Inc.|Formulaciones resistentes al abuso|
    PH12015501410A1|2010-12-22|2015-09-07|Purdue Pharma Lp|Encased tamper resistant controlled release dosage forms|
    JP5964940B2|2011-03-25|2016-08-03|パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ|制御放出性医薬剤形|
    WO2013171146A1|2012-05-15|2013-11-21|Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag|Oral film containing enteric release opiate resinate|IL149352D0|1999-10-29|2002-11-10|Euro Celtique Sa|Controlled release hydrocodone formulations|
    US10179130B2|1999-10-29|2019-01-15|Purdue Pharma L.P.|Controlled release hydrocodone formulations|
    IL155637D0|2000-10-30|2003-11-23|Euro Celtique Sa|Controlled release hydrocodone formulations|
    US20030068375A1|2001-08-06|2003-04-10|Curtis Wright|Pharmaceutical formulation containing gelling agent|
    EP2957281A1|2001-09-21|2015-12-23|Egalet Ltd.|Polymer release system|
    US20040253310A1|2001-09-21|2004-12-16|Gina Fischer|Morphine polymer release system|
    US10668060B2|2009-12-10|2020-06-02|Collegium Pharmaceutical, Inc.|Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs|
    US8877241B2|2003-03-26|2014-11-04|Egalet Ltd.|Morphine controlled release system|
    ES2653568T3|2004-06-12|2018-02-07|Collegium Pharmaceutical, Inc.|Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso|
    US8445018B2|2006-09-15|2013-05-21|Cima Labs Inc.|Abuse resistant drug formulation|
    AU2008258596B2|2007-06-04|2013-02-14|Egalet Ltd|Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect|
    CA2751667C|2009-02-06|2016-12-13|Egalet Ltd.|Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol|
    NZ603579A|2009-06-24|2014-02-28|Egalet Ltd|Controlled release formulations|
    CN103108631B|2010-06-15|2015-08-26|格吕伦塔尔有限公司|用于治疗疼痛的联合药物|
    PH12015501410A1|2010-12-22|2015-09-07|Purdue Pharma Lp|Encased tamper resistant controlled release dosage forms|
    NZ612996A|2010-12-23|2015-05-29|Purdue Pharma Lp|Tamper resistant solid oral dosage forms|
    EP2755640B1|2011-09-16|2017-07-26|Purdue Pharma LP|Tamper resistant pharmaceutical formulations|
    CH708257B1|2012-04-17|2019-05-15|Purdue Pharma Lp|Zusammensetzung zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion.|
    AU2013285988A1|2012-07-06|2015-02-12|Egalet Ltd.|Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release|
    CA2877774C|2012-07-12|2017-07-18|Mallinckrodt Llc|Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions|
    US10322120B2|2012-07-31|2019-06-18|Persion Pharmaceuticals Llc|Treating pain in patients with hepatic impairment|
    ES2851175T3|2013-02-05|2021-09-03|Purdue Pharma Lp|Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación|
    BR112015021403A2|2013-03-13|2017-07-18|Tris Pharma Inc|cápsulas e comprimidos sólidos de benzonatato de liberação modificada|
    US10751287B2|2013-03-15|2020-08-25|Purdue Pharma L.P.|Tamper resistant pharmaceutical formulations|
    US10195153B2|2013-08-12|2019-02-05|Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc.|Extruded immediate release abuse deterrent pill|
    US9492444B2|2013-12-17|2016-11-15|Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc.|Extruded extended release abuse deterrent pill|
    US9770514B2|2013-09-03|2017-09-26|ExxPharma Therapeutics LLC|Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms|
    US10172797B2|2013-12-17|2019-01-08|Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc.|Extruded extended release abuse deterrent pill|
    CA2929866A1|2013-12-23|2015-07-02|Purdue Pharma L.P.|Opioid antagonist formulations|
    EP3169315B1|2014-07-17|2020-06-24|Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc.|Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form|
    US9849124B2|2014-10-17|2017-12-26|Purdue Pharma L.P.|Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response|
    WO2016064873A1|2014-10-20|2016-04-28|Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc.|Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form|
    US9943513B1|2015-10-07|2018-04-17|Banner Life Sciences Llc|Opioid abuse deterrent dosage forms|
    US10360863B2|2015-10-14|2019-07-23|Samsung Display Co., Ltd.|Gate driving circuit and display device including the same|
    US10335405B1|2016-05-04|2019-07-02|Patheon Softgels, Inc.|Non-burst releasing pharmaceutical composition|
    WO2017222575A1|2016-06-23|2017-12-28|Collegium Pharmaceutical, Inc.|Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations|
    UY37341A|2016-07-22|2017-11-30|Flamel Ireland Ltd|Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada|
    US9650338B1|2016-07-29|2017-05-16|VDM Biochemicals, Inc.|Opioid antagonist compounds and methods of making and using|
    US10335375B2|2017-05-30|2019-07-02|Patheon Softgels, Inc.|Anti-overingestion abuse deterrent compositions|
    EP3697393A4|2017-10-20|2021-10-13|Purdue Pharma LP|PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201061426306P| true| 2010-12-22|2010-12-22||
    [返回顶部]